Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

1. Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Alerji – İmmünoloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 3 Ocak 2013 Perşembe Uzm. Dr. Işıl Eser Şimşek

2. Allerji-İmmünoloji Bilim Dalı Işıl Eser Şimşek 3 Ocak 2013

3. 3 aylık, erkek hasta • Öksürük, ateş, ağızda ve perianal bölgede yara

4. Başvurudan bir hafta önce huzursuzluk ve emmesinde bozulma başlamış.Gittiği hekim tarafından ağzında yara olduğu söylenerek ağız bakımı tedavisi verilmiş. • Aynı dönemde bez bölgesinde de yaraları oluşmaya başlamış. • Birkaç gün önce öksürük ve ateş yüksekliğinin başlaması nedeniyle tarafımıza yönlendirilmiş.

5. İlk bir ay yakınması olmamış, 30 günlükkken vücudunda püstüler lezyonları olduğu için lokal antibiotik tedavisi almış. • 40 günlükken kasık bölgesinde abse nedeniyle antibiotik kullanmış.

6. Miadında, NSVY ile 3300 gr. doğmuş. • Aşıları ayına uygun olarak(BCG dahil) yapılmış. • Anne 24 y,SS,bilinen hastalığı yok • Baba 29 y,SS,bilinen hastalık yok • Anne-baba teyze çocukları. • 3 yaşında kardeşi var,bilinen hastalığı yok

7. KTA:140/dk TA:90/50 mmhg kilo:5 kg DSS:40/dkA:38.5 C boy: • Deri:Perianal bölgede 2 adet ülsere lezyonu mevcut. • BB:tonsil dokusu görülmedi,ele gelen lenf dokusu yok,yumuşak damak üzerinde bilateral ülser lezyonu var. • SS:Solunum sesleri eşit, bilateralkrepitanraller • KVS:S1-S2 normal,S3 yok,ek ses ve üfürüm yok • GİS:Batın rahat, defans, hassasiyet yok,HSM yok • GÜS:doğal, anomali yok • NMS: tonusu normal,ayına uygun gelişimi mevcut.

11. Laboratuar • BK: 6230 /mm3 (lenf:2090/mm3-ANS:1890/mm3) 3690/mm3 (lenf:364/mm3-ANS:1590/mm3) • Hgb: 9.2-8.7 gr/dl • PLT: 876000-614000/mm3 • CRP:4.2 mg/dl • Sedim:11 mm/saat • BİYOKİMYA:Normal (ürik asit:2.6) • PA grafi: Perihilernon homojen infiltrasyonu var. Timusa ait görünüm yok.

12. ÖN TANI?

13. Ön planda kombine immün yetmezlik olarak düşünülen hastanın Ig Düzeyleri istendi. • IgG:100 kU/l() IgM:25 kU/l () IgA:25 kU/l() CMV PCR: negatif

14. Flowsitometrisinde • CD 3 %9, • CD4 %11.4, • CD 8 %0.33, • CD 16+56+ %74.9, • CD 19 %0.59 • CD 20 %0.83 • HLA DR %64., • CD 45 RA %80.95, CD45 RO %5.20. CD4+CD45RA+ % 2.66, • CD4+CD45 RO+%13.73

15. T-B-NK + fenotipinde KOMBİNE İMMÜN YETMEZLİK olarak tanılandırılan hastaya pnömonisi nedeniyle tedavi dozunda baktrim ve flukonazol ve non spesifik olarak sefotaksim ve ampisilin tedavisi başlandı. • Tedavinin 2. günü itibariyle ateşi düştü genel durumu düzeldi. Oral beslenmeye başlandı. • Proflaktik dozdan asiklovir ve haftalık IVIG profilaksine başlandı.

16. Kimlerden şüphelenmeli? • Sık tekrarlayan enfeksiyonlar • Persistan ( dirençli) enfeksiyonlar • Alışılmıştan ağır seyirli ve komplikasyonlu • Tekrarlayan apse • Bir yaşından sonra persistan monilia • Avirulan veya virulansı düşük mikroorganizmalar ile enfeksiyon

17. Kimlerden şüphelenmeli? • Kan ve kan ürünü alımıyla oluşan reaksiyon • Canlı aşılar ile reaksiyon • Kardeş ölümü öyküsü • Aile öyküsü • Bazı immün eksikliklerde, eşlik eden bulgular (ekzema, ataksi, albinizim)

18. Sık enfeksiyon • Bir yıl içerisinde sekiz üst solunum yolu enfeksiyonu ve/ya da iki sinüzit, pnömoni ya da derin doku enfeksiyonu gibi ciddi enfeksiyon geçirilmesi durumunda immün yetmezlik araştırılmalıdır • Yaşamın ilk 10 yılında normal immün sistemi olan bir çocukta yılda 6-8 üst solunum yolu enfeksiyonu beklenir. • 2-3 yaşa kadar, yılda altı otit media ve iki gastroenterit atağı beklenebilir. • Ancak yaşam boyunca iki menenjit, selülit ya da sepsis gibi ciddi bakteriyel enfeksiyon gelişmesi de immünyetmezlik düşündürür

19. İmmün Yetmezlik Düşündüren 10 Klinik Bulgu Yılda sekizden fazla ÜSYE Yılda  2 sinüs infeksiyonu  2 ay antibiyotik kullanımı Yılda  2 pnömoni Tekrarlayan cilt veya organ abseleri Gelişme geriliği Persistan oral moniliazis IV tedavi gereksinimi Aile öyküsü 2 derin doku infeksiyonu, Fırsatçı m.o enf Jeffrey Modell Foundation

20. Sık enfeksiyona yol açan immün yetmezlik dışı nedenler • Yabancı cisim • Atopi/astma • Gastroözofajiyal reflü • Anatomik defektler: • osteomeatal kompleks obstrüksiyonu • yarık damak • velokardiyofasiyal sendrom • Ürogenital sistem anomalileri • Pasif sigara içimi ya da diğer irritanlara maruz kalma • Enfeksiyöz ajanlara maruz kalma: kalabalık ev ortamı/kreşe katılım • Aile bireylerinde strep./staf. Kolonizasyonu • Aile bireylerinin hastane/bakımevi gibi yerlerde çalışması • Rezistan mikroorganizmayla enfeksiyon • Kistik fibrozis • Alfa 1 antitripsin eksikliği

22. Fizik muayene • Büyüme geriliği • Deri enfeksiyonları • Ekzema • Alopesi • Ataksi • Telenjiektazi • Yüz anomalisi • Tonsil ve lenf nodu hipoplazisi veya hiperplazisi • HSM • Peridontisit • Oral ülser

23. T Hücre yetmezliklerinin belirgin olduğu immün yetmezliklerde • Klinik bulgular doğumdan sonra ilk aylarda başlar • Oportunistik (fırsatçı) organizma, virüs, mantar, protozoa, mycobacterialar ile rekürren enfeksiyonlar • Büyüme ve gelişme geriliği vardır • Oral moniliazis görülür • Diare ve malabsorbsiyon gelişir

24. Labaratuvar değerlendirmede 1. basamak testler • Tam kan sayımı ve periferik yayma: ANS, ALS • Kantitatif Ig seviyeleri: Ig A,M,G,E • İzohemaglutiniler • Gecikmiş tipte hipersensitivite testleri • Akciğer grafisi: Timusun görüntülenmesi için • CH50 • NBT

25. Tarama Testleri Tam kan sayımı, TLS ve TGS belirlenmesi • Hümoral İmmünite • Serum IgA, G, M, E • Kompleman • CH50 aktivitesi • Fagositer sistem • Nötrofil sayısı • Hücresel İmmünite • Lenfosit sayısı • Ön-arka akciğer grafisi

26. B-lenfosit fonksiyon testleri İleri testler • Ig G alt sınıfları • Sekretuvar IgA • Tükrük, gözyaşı ya da nazal sekresyon • Özgül antikor düzeyleri • Natürel ab: • izohemagglütininler • Rutin aşılama: DT, polio, kızamık, rubella • Seçilmiş aşı:pnömokok, H.inf.,mening.Hepatit • B hücre sayısı CD19,CD20 • B hücrenin in vitro stimulasyonu

27. T-lenfosit fonksiyonunda ileri testler • T hücre sayısı • CD3,CD4,CD8,CD16+56 • In vitro T hücre stimulasyonu • mitojenler (PHA,ConA) • antijen (kandida,tetanoz)

28. Fagositik fonksiyon testleri • Başlangıç Nötrofil lökosit sayısı ve morfolojisi İleri testler • NBT • Kemotaksis • Bakterisidal aktivite

29. AĞIR KOMBİNE İMMÜN YETMEZLİK • 6 aydan önce başlar. • En az 15 bağımsız genetik defektin sonucunda oluşur. • Fonksiyonel T lenfositlerin aşırı düşüklüğü veya yokluğu ile karakterizedir. • T VE B lenfosit alt gruplarının varlığı veya yokluğuna göre sınıflandırılırlar.

30. Neden önemlidir? • Ağır 1 yaşına kadar ölümcüldür • İnsidansı 1/50000 canlı doğum • Konya verilerine göre 1/10000 • Türkiye’de eş akrabalığı oranı yüksek (Türkiye Nüfus İstatistikleri 2009) – Batı Anadolu %5 – Doğu Anadolu %32 Notarangelo L et al, J Allergy Clin Immunol 2009 Asthma Allergy Immunology 2008; 6: 127-134 Notarangelo L et al, J Allergy Clin Immunol 2010

32. KİY Fenotipleri (1.T-B+) • gama zincir eksikliği XL • JAK3 eksikliği OR • IL7Rα eksikliği OR • CD45 eksikliği OR • CD3ζ ve CD3ε eksikliği OR • Coronin1A eksikliği OR Notarangelo L et al, J Allergy Clin Immunol 2009

33. KİY Fenotipleri (2. T-B-) • RAG 1/2 eksikliği OR • Artemis eksikliği OR • DNA PKcs eksikliği OR • ADA eksikliği OR • Retiküler diskinezi OR

34. KİY Fenotipleri • 3. Omenn sendromu OR • 4. DNA-ligaz 4 eksikliği OR • 5. Cernunnus eksikliği OR • 6. CD40L eksikliği XL • 7. CD40 eksikliği OR • 8. Pürin nükleozid fosforilaz OR • 9. CD3ɣ eksikliği OR • 10. CD8 eksikliği OR

35. 11. ZAP70 eksikliği OR • 12. Ca++ kanal eksikliği OR • 13. MHC Klass 1 eksikliği OR • 14. MHC Klass 2 eksikliği OR • 15. Winged-helix eksikliği OR • 16. CD25 eksikliği OR • 17. STAT5b eksikliği OR • 18. Itk eksikliği OR • 19. DOCK8 eksikliği OR

36. Dünyada AKİY

37. Ülkemizde KİY

38. AKİY ve Enfeksiyonlar Erken postnatal (ilk 100 gün) - Enfeksiyonlar • ağır • tekrarlayan • viral, bakt., fungal, paraziter • fırsatçı patojenler (PCP) (persistan candidiasis, interstisyel pnömoni, kronik diare)

39. AKİY ve Özgeçmiş Canlı aşı sonrası (BCG,polio, varicella) persistan/fatal inf.

40. KİY ve Aile hikayesi • Akrabalık • Açıklanamayan erken bebek ölümleri • Muhtemel immün yetmezliğin aile hikayesi • Etkilenmiş erkekler • Benzer bulguları olan aile bireyleri

41. KİY ve Fizik muayene • Zayıf, mutsuz, huzursuz • Oral ve genital kandidiazis • Vizing, krepitan raller • Saç ve cilt bulguları (eritrodermi, egzema, alopesi, siğiller, molluscum) • Tonsillerin yokluğu, lenf bezi yokluğu, • Lenfadenopati, hepatosplenomegali

42. KİY ve Fizik muayene • Ağır büyüme geriliği • Mikrosefali • Fasiyal dismorfizm • Nörolojik bulgular • Sensorinöral sağırlık • İskelet anomalileri

43. KİY ve Laboratuvar • Hemogram • Lenfopeni Mutlak lenfosit sayısı <1 yaş <3000/mm3 >1 yaş <1500/mm3

44. Lenfosit alt grupları (Akım sitometri)- CD3 düşük , CD4 düşük, CD8 düşük- CD19, CD20, CD16-56

45. FLOWSİTOMETRİ DEĞERLENDİRMESİ • CD3 T LENFOSİTİ • CD 4 YARDIMCI T LENFOSİTİ • CD8 SÜPRESÖR T LENFOSİTİ • CD 16-56 NK HÜCRESİ • CD19 VE 20 B LENFOSİTİ • HLA-DR MHC CLAS 2

46. Lenfosit proliferasyonu azalmış • İmmünglobulinler düşük (normal veya maternal Ig dikkat!) • Eosinofili, IgE yüksekliği (Omenn sendromu ve geç başlangıçlı ADA eksikliği

47. Viral, bakteriyel ve fungal çalışmalar Mikroskobi, PCR, kültür Biopsi (Cilt ve akciğer) Seroloji yararsız • Sitogenetik çalışmalar

48. KİY ve Grafiler • Timus gölgesinin yokluğu • Akciğerde yaygın retikülonodüler görünüm • Yaygın konsolide alanlar • ARDS

49. Kombine İmmün Yetmezliği olan Timik Hipoplazi Normal Timus Görüntüsü

50. P. Jiroveci İnfeksiyonu