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Universidad Nacional Autónoma de México. Curso Genética y Biología Molecular (1630) Licenciatura Químico Farmacéutico Biológico. Facultad de Química. Dra. Herminia Loza Tavera Profesora Titular de Carrera Departamento de Bioquímica Lab 105, Edif E 5622-5280 hlozat@unam.mx.

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universidad nacional aut noma de m xico
Universidad Nacional Autónoma de México

Curso Genética y Biología Molecular (1630)

Licenciatura

Químico Farmacéutico Biológico

Facultad de Química

Dra. Herminia Loza Tavera

Profesora Titular de Carrera

Departamento de Bioquímica

Lab 105, Edif E

5622-5280

hlozat@unam.mx

viii regulaci n de la expresi n gen tica
VIII. Regulación de la Expresión genética
  • Objetivo general
    • El alumno identificará los diferentes mecanismos que operan en la regulación de la expresión genética en procariontes y eucariontes
slide5

Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis acorde a las señales extracelulares e intracelulares que perciben las células

Falta de nutrientes

Radiación UV

Infección viral

Estrés térmico

Mitogenos

Hormonas

Factores de crecimiento

DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR

c ncer
Cáncer
  • El cáncer es un conjunto de enfermedades en las que el organismo produce un exceso de células malignas, las cuales tienen un índice de crecimiento y división más allá de los límites normales
  • Potencialmente, cualquier célula puede llegar a ser cancerosa.
tumores benignos y malignos
Tumores benignos y malignos
  • Tumor benigno: las células permanecen en su sitio de origen y no se diseminan a otro tejidos. Se eliminan fácilmente por cirugía. Por ejemplo una verruga
  • Tumor maligno: es capaz de invadir otros tejidos. Su tratamiento es muy complicado
clasificaci n del c ncer dependiendo del tipo celular
Clasificación del cáncer, dependiendo del tipo celular
  • Carcinoma: células epiteliales

(90% de los conocidos)

  • Sarcoma: células de tejido conectivo

(músculo, hueso o cualquier tejido fibroso)

  • Leucemia y linfoma:

el primero es en células

de la sangre y el segundo en células

del sistema inmune (8% en humanos)

fases de desarrollo del c ncer
Fases de desarrollo del cáncer
  • Iniciación: mutación en una o varias células, ciclo celular alterado
  • Progresión: mutaciones adicionales que brindan ventaja selectiva a la célula, selección clonal
factores que promueven el desarrollo del c ncer
Factores que promueven el desarrollo del cáncer
  • Ambientales
  • químicos: ésteres de forbol, asbestos, hormonas esteroideas
  • físicos: rayos UV, X o gamma
  • biológicos: virus (retrovirus, papiloma) y bacterias (Helicobacter pylori)
  • Genéticos
  • mutaciones en genes que regulan el ciclo celular

Para que una célula se transforme (se haga cancerosa) es necesaria la combinación de dos o más de estos factores

slide14
Agentes iniciadores:

generan daño a

nivel de DNA

  • Agentes promotores:

inducen división celular

caracter sticas de las c lulas cancerosas
Características de las células cancerosas
  • No sufren inhibición por contacto
  • Producen sus propios factores de crecimiento: estimulación de crecimiento autócrina
  • Producen menos moléculas de adhesión en su superficie (esto promueve la metástasis)
  • Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular de tejidos adyacentes y les permiten colonizarlos
  • Secretan factores de crecimiento que promueven la generación de vasos sanguíneos a su alrededor (angiogenesis)
  • Por lo general fallan en diferenciarse
  • No presenta apoptosis
factores gen ticos
Factores genéticos
  • Alteraciones en protooncogenes o en genes supresores de tumores
  • Mutaciones más frecuentes:
  • puntuales
  • amplificación de segmentos de DNA
  • translocaciones cromosómicas

Protooncogenes

Genes que pueden convertirse en oncogenes

Los oncogenes estimulan la proliferación celular

Genes supresores de tumores

Detienen la proliferación celular

la frecuencia de divisi n y o crecimiento depende del tipo celular
La frecuencia de división y/o crecimiento depende del tipo celular
  • La mayor parte de las células diferenciadas de los organismos pluricelulares permanecen en G0 indefinidamente.
  • Las neuronas nunca vuelven a entrar en G1
  • Las células cancerosas son incapaces de entrar en G0 y se dividen de manera continua
  • Las células embrionarias se dividen cada treinta minutos

Células embrionarias

slide20
Los factores de crecimiento y las hormonas son señales para continuar o detener el crecimiento/división celular
ciclinas y cdk

¿Qué es lo que hace que las células transiten a través del ciclo celular?

Ciclinas y Cdk

Las encargadas del control del ciclo

celular son dos tipos de proteínas:

- ciclinas

- cinasas dependientes de ciclinas (Cdk)

El patrón o tipo de ciclinas presentes en cada fase del ciclo celular es específico.

  • Las Cdk fosforilan diferentes proteínas que participan en el ciclo celular.
  • La actividad de las CDKs dependen de su interacción con las ciclinas.
slide23

Las ciclinas se sintetizan y se degradan en las diferentes fases del ciclo celular en las que participan

tipos principales de ciclinas
Tipos principales de Ciclinas
  • Ciclinas G1/S: promueven el crecimento de la célula y la preparanpara la replicación de su DNA
  • Ciclinas S: son indispensables para la replicación del DNA
  • Ciclinas M: regulan los eventos de la mitosis
  • Ciclinas D: determinansi la célulaentra o no en G0
regulaci n de los complejos ciclina cdk
Regulación de los complejos ciclina/CDK

Los complejos ciclina/CDK se regulan por cuatro mecanismos:

  • Asociación de la CDK con su ciclina específica: niveles de síntesis y degradación de ciclinas
  • Activación/Inactivación del complejo mediante fosforilación
  • Transporte
  • Unión a proteínas inhibitorias
asociaci n de la cdk con su ciclina espec fica niveles de s ntesis y degradaci n de ciclinas
Asociación de la CDK con su ciclina específica: niveles de síntesis y degradación de ciclinas
  • Para que los pasos a través del ciclo celular sean irreversibles, la ciclina se degrada por un mecanismo de proteólisis dependiente de ubiquitina, las dos más importantes son:
  • SCF: actúa en las ciclinas G1 y S
  • APC: actúa sobre ciclinas M
activaci n del complejo ciclina cdk por fosforilaci n
Activación del complejo ciclina/Cdk por fosforilación
  • Se fosforila un residuo de treonina en la posición 160 de la Cdk por acción de la enzima CAK (Cdk-activating kinase)
  • La ciclina y su correspondiente cinasa se pueden unir pero el complejo no es funcional hasta que es activado por la CAK
fosforilaci n inhibitoria
Fosforilación inhibitoria
  • Fosforilación de los residuos de tirosina 15 en levaduras o treonina 14 en vertebrados, dichos aminoácidos se encuentran en el amino terminal de la Cdk
  • Proceso catalizado por la cinasa Wee1.
prote nas que inhiben la actividad de los complejos ciclina cdk
Proteínas que inhiben la actividad de los complejos Ciclina/CDK
  • Los complejos Cdk/ciclina también pueden ser regulados por la unión a proteínas inhibidoras llamadas CKIs, en células de mamífero las CKIs principales son:

- Proteínas de la familia CIp/Kip, regulan la interfase G1/S

- Proteínas de la familia Ink4 presentes en el punto de restricción en G1

ciclinas d
Ciclinas D
  • Responden a factores de crecimiento a través de la vía Ras/Rb/ERK
  • Se encargan de proseguir a la fase S.
  • Si el factor de crecimiento no está presente, la célula entra en G0
el ciclo celular est estrictamente regulado en distintos puntos
El ciclo celular está estrictamente regulado en distintos puntos
  • En levaduras, el principal punto de control ocurre en G1 y está definido por señales externas
en mam feros hay tres puntos de control del ciclo celular

Profase

Pro-metafase

Metafase

Anafase

Telofase

3

2

La célula se prepara

El DNA se replica

Se corrigen errores

1

En mamíferos hay tres puntos de control del ciclo celular

G1/S CHECKPOINT

g1 s en mam feros depende de factores de crecimiento
G1/S, en mamíferos depende de factores de crecimiento
  • Si no hay factores de crecimiento la célula permanece en estado quiescente (G0) hasta que haya un estímulo
regulaci n de la replicaci n del dna
Regulación de la replicación del DNA

Complejo pre-replicativo

S-Cdk/Ciclina A

P

Inicio Replicación

mpf es el regulador maestro de la mitosis
MPF es el regulador maestro de la mitosis
  • MPF (MaturationPromoting Factor) está formado por la Cliclina B y la Cdk2

Cdk2

ruptura de la membrana nuclear
Ruptura de la membrana nuclear

Los componentes principales de la membrana nuclear se ven afectados por la actividad del MPF

  • La membrana nuclear se fragmenta en vesículas
  • Los poros nucleares se disocian
  • La lámina nuclear se despolimeriza
transici n metafase anafase
Transición metafase/anafase
  • Degradación de las proteínas Smc1 (cohesina)
  • y de la ciclina B
slide48

Regulación del ciclo celular

Señales extracelulares

G0

Diferenciación

Apoptosis

factores gen ticos1
Factores genéticos
  • Alteraciones en protooncogenes o en genes supresores de tumores
  • Mutaciones más frecuentes:
  • puntuales
  • amplificación de segmentos de DNA
  • translocaciones cromosómicas

Protooncogenes

Genes que pueden convertirse en oncogenes

Los oncogenes estimulan la proliferación celular

Genes supresores de tumores

Detienen la proliferación celular

slide50

Oncogenes vs Genes supresores de tumores

1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para promover cáncer

Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar su actividad y promover cáncer

slide51
Se requieren dos mutaciones sobre el gen supresor de tumores para eliminar su actividad y promover cáncer
protooncogenes
Protooncogenes
  • En general, estimulan el crecimiento y división celular
  • En cáncer, sufren mutaciones de ganancia de función
  • A un protooncogen mutado se le llama ONCOGEN
protooncogenes ciclina d1
Protooncogenes: Ciclina D1
  • De manera normal, promueve la entrada a la fase S
  • Relacionado con cáncer de vejiga, de mama, de pulmón y de esófago
  • Las mutaciones más frecuentes son de translocación o amplificación
protooncogenes familia g nica ras
Protooncogenes: Familia génica Ras
  • Modifica moléculas que intervienen en la transducción de señales de regulación del crecimiento y división celular
  • Mutados en más del 40% de los tumores humanos
  • Presenta mutaciones no conservativas en un solo aminoácido
genes supresores de tumores
Genes Supresores de Tumores
  • En general, regulan los puntos de control del ciclo celular o inician el proceso de apoptosis
  • Detienen el crecimiento en respuesta a daño a DNA o a señales extracelulares o participan en la reparación de DNA dañado
  • En cáncer, sufren mutaciones de pérdida de función
slide57
p53
  • Guardián del genoma
  • Mutado en más del 50% de los cánceres
  • Es un factor de transcripción que reprime o estimula la transcripción de más de 50 genes
  • Responde a daño en el DNA, detiene el ciclo celular y estimula la reparación de los daños o estimula la apoptosis si los daños no son reparados
slide58
p53
  • Promueve la apoptosis, activa Bax (proapoptótica) y reprime a Bcl2 (antiapoptótica)
genes supresores de tumores rb1
Genes Supresores de TumoresRB1
  • Codifica a la proteína de retinoblastoma, pRB. Esta proteína reprime el paso de G1 a S
  • Mutado en cáncer de mama, pulmón y vejiga
  • El gen mutado es un gen recesivo
brca1
BRCA1
  • Las mujeres que heredan una mutación en este gen tienen 60% más de probabilidad de desarrollar cáncer de mama después de los 50 años, mientras que las que tienen el gen normal tienen sólo un 2% de probabilidad
  • Repara genes PTEN, que son supresores de tumores
oncovirus
Oncovirus
  • Virus que promueven el desarrollo de cáncer:
  • Virus de la hepatitis B (dsDNA) y virus de la Hepatitis C (ssRNA): carcinoma hepatocelular
  • Virus de Epstein-Bar (dsDNA): mononucleosis infecciosa (enfermedad del beso) y diversos tipos de linfoma
  • Virus del Papiloma Humano (dsDNA): cáncer cervicouterino

Expresan oncogenes o promueven la expresesión de protooncogenes de la célula hospedera

slide66

Tratamiento para leucemia

La droga bloquea la vía del oncogen

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An Immune System Trained to Kill Cancer

September 13, 2011

http://www.nytimes.com/2011/09/13/health/13gene.html?pagewanted=1&_r=1&nl=health&emc=healthupdateema2