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糖尿病肾病的新认识与防治

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糖尿病肾病的新认识与防治. 郑法雷 中国医学科学院 中国协和医科大学(中国 100730 ) 北京协和医院肾内科 中图分类号: R587.1 文献标识码: A 文章编号: 1818 - 0086 ( 2009 ) 05. 1 糖尿病 的诊断标准 (ADA, 2005). 空腹血糖  126mg/dl ( 7.0 mmol/l). 随机血糖  200mg/dl ( 11.1 mmol/l). 餐后 2h 血糖  200mg/dl (11.1 mmol/l). 血糖 正常, 尿糖阳性  糖尿病. 糖尿病 患者受损的主要靶器官.

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糖尿病肾病的新认识与防治

郑法雷

中国医学科学院 中国协和医科大学(中国 100730)

北京协和医院肾内科

中图分类号:R587.1 文献标识码:A

文章编号:1818-0086(2009)05

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1 糖尿病的诊断标准(ADA, 2005)

空腹血糖 126mg/dl(7.0mmol/l)

随机血糖200mg/dl(11.1 mmol/l)

餐后2h血糖 200mg/dl(11.1 mmol/l)

血糖 正常,尿糖阳性  糖尿病

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糖尿病患者受损的主要靶器官
  • 心脏(心血管):冠心病,心肌病变
  • 脑(脑血管)
  • 肾脏
  • 眼-视网膜
  • 血管
  • 其它:周围神经,胃肠道,呼吸系,

骨 骼, 皮 肤,……

糖尿病肾病;肾动脉粥样硬化-缺血性肾病

2 diabetic nephropathy dn
2 糖尿病肾病定义(diabetic nephropathy,DN)
  • 糖尿病肾病 (DN,DKD):是指 糖尿病(DM)患者出现持续白蛋白尿(>200μg/min 或300 mg/24h);且伴有糖尿病视网膜病变,临床及实验室检查排除肾脏或尿路其它疾病。
    • 这一定义对1型和2型糖尿病均适用。
    • DN=DKD,Diabetic Kidney Disease
diabetic nephropathy dn
糖尿病肾病的诊断(diabetic nephropathy,DN)
  • 糖尿病肾病 (DN) 诊断依据:
    • 糖尿病(DM)患者出现持续白蛋白尿(>200μg/min 或300 mg/24h)
    • 且伴有糖尿病视网膜病变
    • 临床及实验室检查排除肾脏或尿路其它疾病

DM+ 蛋白尿  DN !

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DEVELOPMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY

Stadium period of time features

afterDM diagnosis

no signs of nephropathy(B,U)

I

hypertrophy and

hypertension

up to 2 years

increased GFR & RPF

II

initial morphological lesions

> 2 years

histological changes,

Noclinicalmanifestation

( basal membrane thickness,

expansion of msangium)

starting microalbuminuria

III

starting nephropathy

10-20 years

normal GFR, hypertension (50%)

glomerular abnormalities

clinical manifested

nephropathy

overt nephropathy

IV

15-20 years

persistent proteinuria

GFR  , RPF 

hypertension (ca. 60 %)

end-stage

renal failure

V

20-40 years

GFR < 10-15 ml/min

hypertension (ca. 90 %)

ada 2005

早期糖尿病肾病的诊断(ADA, 2005)

糖尿病(DM)患者)

出现持续微量白蛋白尿

(20-199μg/min 或30-299 mg/24h)

随机尿标本

30-299 mg/ mg肌酐/ 24h

ada 20051

早期糖尿病肾病的诊断(ADA, 2005)

糖尿病(DM)+ 持续微量白蛋白尿

同时排除肾脏或尿路其它疾病

有无糖尿病视网膜病变??

DM+ 蛋白尿 DN !

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DM 和DN的流行病学
  • DM 流行病学
    • 1979全国糖尿病患病率为 1.00%
    • 10年以后的1989年增至 2.02%
    • 1996年我国2型糖尿病患病率上升到3.21%。
  • DN的流行病学
    • 1型糖尿病患者DN患病率为 33~40%
    • 2型糖尿病患者DN患病率为 20%-25%左右。
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DN的流行病学
  • 1997年美国终末期肾衰-ESRD病人中,

DN占44%

(其中80+%为2型DM)

  • 日本ESRD中DN占28% 。
  • 香港和台湾地区ESRD中DN占20%以上(台湾为26%)。
  • 国内ESRD中DN占5%-10%, 与发达国家和地区尚有差距。
ckd kdoqi

CKD分期方法的建议(美国KDOQI )

分 期 特 征 GFR(ml/min)

0 CKD危险增加>90, 有CKD危险因素

1 已有肾病GFR正常  90

2 GFR 轻度降低 60-89

3 GFR 中度降低 30-59

4 GFR 重度降低 15-29

5 ESRD(肾衰竭) <15

* KDOQI: Kidney diseases outcome quality initiative

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3 THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHY

糖尿病肾病的治疗目标

  • The major target in the treatment of DN is to retard the progression of nephropathyby doing a strict control of :
  • blood sugar (strict glycemic control)
  • 控制血糖
  • blood pressure
  • 控制血压
  • reduction of proteinuria
  • 控制蛋白尿
  • reduction of overweight
  • 控制 超重
  • dietary management
  • 控制饮食( Low Protein Diet + EAA/ KA)
  • Management of complications (CVD)
  • 控制并发症
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糖尿病肾病的治疗目标

Target For Control

  • Optimal 优Fair 良Poor 差
  • Body weight Index 〔BMI〕
  • 体重指数男性 < 25 < 27  27
  • 女性 < 24 < 26  26
  • blood glucose 4.4- 6.1mmol/l  7.0 7.0
  • 血糖80-110 mg/dl  126  126
  • HBA1C糖化血红蛋白 < 6.5% 6.5- 7.5 > 7.5
  • blood pressure血压<130/80 130/80 140/90
  • -140/90
  • Blood lipid
  • 血脂水平(下文)
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糖尿病肾病的治疗目标

Target For Control

Optimal 优Fair 良Poor 差

Blood lipid

血脂水平(接上)

胆固醇 < 4.5 mmol/l< 6.0  6.0

(175mg/dl ) (232mg/dl )

甘油三酯 < 1.5 mmol/l< 2.2  2.2

(133mg/dl ) (177mg/dl )

LDL < 3.0 mmol/l 3.0-4.0 >4.0

(116mg/dl ) (155mg/dl )

HDL > 1.1 mmol/l 1.1- 0.9 <0.9

(42mg/dl ) (35mg/dl )

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正常蛋白尿和病理性蛋白尿的判断标准

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

项 目 正常值 微量白蛋白尿 临床蛋白尿或

临床白蛋白尿

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

尿蛋白半定量 < 30 mg/dl >30 mg/dl

24小时蛋白定量 < 300 mg/24hr >300 mg/24h UPE/Ucr < 200 mg/g > 200 mg/g

尿白蛋白定量 < 30 mg/24h 30-300 mg/24h

>300 mg/24h

UAE/Ucr 男< 17 mg/g 17 – 250 mg/g

>250 mg/g

女 <25 mg/g 25 – 355 mg/g

>355 mg/g

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

*UPE/Ucr:尿蛋白/尿肌酐比率, UAE/Ucr:尿白蛋白/尿肌酐比率

slide18
CKD患者血压、血糖、HbA1C的治疗目标

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

项 目 目 标

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

血压

CKD 第1--4期(GFR  15ml/min) < 130/80

CKD 第5期(GFR < 15ml/min)< 140/90

血糖(糖尿病患者,mg/dl)空腹90-130, 睡前110-150

HbA1C (糖尿病患者)< 7%

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

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CKD患者的治疗目标

蛋白尿、GFR或Scr变化

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

项 目 目 标

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

蛋白尿< 0.5-1.0 g/24hr

GFR下降速度< 0.3 ml/min/mon (4 ml/min/year)

Scr 升高速度< 4 μmol/l/mon (50 mol/l/year)*

* 0.04-0.05 mg/dl/mon

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

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糖尿病肾病患者饮食的选择
  • 首 选 : 各种豆类,豆角,蔬菜,水果(不甜),大米等,

作为每天饮食的基础

Eat most:Legumes, lentils, beans, cereals, vegetables, rice, fresh fruit(non-sweet), use these foods as the basis of every meal

  • 次选: 鱼类, 海鲜, 蛋类,奶类,瘦肉,鸡肉,干果等

Eat moderately

(have small servings of protein foods )

  • 少食: 糖,脂肪,酒类

Eat least:minimize fats(butter, oils, fats), sugar and alcohol

slide21
我们需要什么样的生活方式 ?!

甜食

蛋类

奶类

干果,植物油

水果

蔬菜

全粮

豆类

4 dn crf
4 DN-CRF饮食治疗的对策饮食摄入量的设计
  • 水,电解质/矿物质:H2O,Na, K, Ca, P 等

碱性药物:S. B.等

  • 蛋白质:单用LPD

LPD+EAA-αKA

  • 热量: 25-35Kcal/kg.d
    • 碳水化合物: (占总热量的3/4)
    • 脂肪:(占总热量的1/4-1/3)
      • 足量的PUFA(PUFA/SFA>1)
  • 维生素:
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糖尿病的饮食治疗:energy supply
  • 碳水化合物选择:
    • 总量控制
    • 血糖指数低
  • 脂肪:(占总热量的1/4-1/3)
    • 足量的PUFA(PUFA/SFA>1)
dn crf
DN-CRF患者蛋白摄入量--根据不同肾功水平的设计

病人分类Ccr Scr 蛋白摄入量

(ml/min) (mg/dl) ( g/kg.d )

Normal(正常) 1.0-1.2

Pre-ESRD >10 <8.0 0.6-0.9

应用EAA/α-KA

Pre-ESRD 0.4-0.6

透析病人 1.0左右

血液透析 1.0-1.4

腹膜透析 一般<10 一般>8.0 1.2-1.4

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植物蛋白的特点与作用
  • 营养成分:
    • 植物蛋白含EAA 35%~40%左右

谷类蛋白质 含 EAA 35%左右 豆类蛋白质 含EAA 39-40%

    • 动物蛋白含量(45%左右)
  • 对CRF进展的作用

延缓CRF进展作用优于动物蛋白 为什么? 何种机制?

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植物蛋白的作用:临床研究

肾病类型 效 果

  • CGN+NS: 52%大豆蛋白, X 8wk,
  • 蛋白尿减少,血脂下降
  • CGN+蛋白尿: 方法、结果同上
  • 2型DN: 大豆蛋白1g/d,X 8wk
  • 蛋白尿、 GFR无变化
  • LN: 亚麻籽15,30,45g/d,X12wk
  • 血脂下降, Ccr升高
  • Pre-ESRD: 48.9g/d大豆蛋白, X 6mo
  • GFR无变化,1/Scr斜率下降
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THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHYEffects of a ketodiet on the daily protein loss

decrease of daily urinary protein after 12 months on a Ketoacid-

supplemented Very Low Protein Diet due to a protection of the residual

renal function by preventing a protein overload (BARSOTTI et al. 1987)

p < 0.005

5.2 +/- 1.4

2.8 +/- 1.1

UPD

VLPD + ketoacids

slide30
THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHYBeneficial effects of a protein restriction

low protein diets (0.4-0.6 g protein/kg bw/d) reduce the decline of GFR

independently of sex, age, duration of diabetes, blood pressure

and glycemic control (ZELLER et al.1991)

nih mdrd study
美国NIH肾病饮食治疗研究MDRD Study
  • In Patients with GFR > 25ml/min:

LPD可使CRF进展减慢10%

  • The MDRD and other studies suggest a moderate benefit (~ 10% reduction in rate of progression). Decisions about dietary therapy should depend largely on choice by informed patients.

In Patients with GFR < 25ml/min:

LPD降低0.2g/kg/d可使CRF进展减慢29%

There is a strong evidence from orrelational analysis for a benefit from reduction of dietary protein (~ 29% reduction of the rate of progression for each reduction of protein by 0.2 g/kg/day).

slide32
423例非糖尿病肾病: 血压与生存率关系

<100

100-110

>110

可能生存率

(%)

5 gfr
5 控制血压对慢性肾病患者GFR的影响

平均动脉压MAP(mm Hg)

95 98 101 104 107 110 113 116 119

0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

r =0.69; p<0.05

r

GFR (mL/min/year)

Untreated

HTN

140/90

130/85

未治疗的

高血压

slide34
降压治疗对血压和肾功能的影响

治疗开始

125

115

105

95

平均动脉压

mm Hg

100

95

85

75

65

肾小球滤过率

ml/min/1.73m2

1250

750

250

蛋白尿

mg/min

-24 -18 -12 -6 0 6 12 18 24 30

(Parving et al, Lancet 1983)

renaal
终末期肾病

30

危险性下降: 28%

p=0.002

P

20

事件%

L

10

30

0

12

24

36

48

0

20

P (+ 常规治疗)

762

715

610

347

42

42

42

42

42

42

L (+ 常规治疗)

751

714

625

375

69

69

69

69

69

69

10

终末期肾病或死亡

50

危险性下降: 20%

0

p=0.010

40

0

12

24

36

48

P

事件%

30

L

20

10

0

12

24

36

48

0

P (+ 常规治疗)

762

715

610

347

42

42

42

42

42

42

L (+ 常规治疗)

751

714

625

375

69

69

69

69

69

69

RENAAL首要终点

血清肌酐加倍

危险性下降: 25%

p=0.006

P

事件%

L

P (+ 常规治疗)

762

689

554

295

36

36

36

36

36

36

L (+ 常规治疗)

751

692

583

329

52

52

52

52

52

52

P=安慰剂 L=氯沙坦

Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.

niddm

在 NIDDM病人中蛋白尿与各种原因死亡率间的关系

正常白蛋白尿

n=191

微量微白蛋白尿

n=86

大量白蛋白尿

*

n=51

*p<0.05:正常白蛋白尿与微量白蛋白尿

和大量白蛋白尿相比

Gall et al., Diabetes 1995.(44):Nov.

slide37
6 控制DN蛋白尿
  • 控制DM;
  • 控制血压;
  • 应用ACEI,ARB
  • 应用PTX
  • 治疗“非DN肾病”
  • 其它

DM+大量蛋白尿(NS)“激素治疗” !

dn ns
DN大量蛋白尿(NS)的治疗
  • 控制DM、血压;
  • 应用ACEI,ARB;PTX
  • 利尿,消肿
  • 提高血浆渗透压,补充白蛋白
  • 防止盲目补钠
  • 营养治疗
  • 其他

DM+大量蛋白尿(NS)“激素治疗” !

ptx dn
PTX对DN蛋白尿的作用

Seventeen patients with primary glomerular diseases, a persistent spot proteinuria exceeding 1.5g/g creatinine (Cr) and a glomerular filtration rate between 24 and 115ml/min/1.73m2 were treated with PTX 400mg twice daily for 6 months. Before and after the treatment, serum Cr, plasma renin activity and aldosterone concentrations, plasma and urinary tumor necrosis factor (TNF- ), interleukin-1 and monocyte chemoattractant protein (MCP-1 ), as well as urinary protein and Cr were measured.

Kidney International 2006; 69:1410–1415

ptx dn1
PTX对DN蛋白尿的作用

结果

  • PTX significantly reduced urinary protein excretion,
  • increase of serum albumin.
  • PTX lowered the urinary MCP-1/Cr ratio
  • percent reduction of urinary protein/Cr ratio correlated directly with the precent decrease of urinary MCP-1/Cr
  • no significant change in blood pressure, renal function, biochemical parameters, plasma renin activity and aldosterone concentrations, or plasma TNF&MCP-1
  • Conclusion: PTX 800mg /d is safe & effective for reducing proteinuria in patients with proteinuric glomerular diseases. This beneficial effect occurs in close association with a reduction of urinary MCP-1 excretion.

Kidney International (2006) 69, 1410–1415

slide42
Additive Antiproteinuric Effect of PTX in Patients

With Type 2 Diabetes under ARB:

A Short-Term, Randomized, Controlled Trial

1200 mgof PTF daily (n = 30) or to a control group (n = 31).

bmp 7 dn
BMP-7对动物DN的作用
  • 应用链脲霉素制作I型糖尿病的模型:
    • 15周时小管分泌的BMP-7 及 BMP-7 mRNA表达减少,在30周时完全消失。
    • 随着BMP-7的减少,发生EMT。
  • 给予外源性rHuBMP-7对该模型的作用
    • 部分逆转肾小球滤过率下降
    • 部分减轻蛋白尿
    • 降低肾小球硬化的发生率(5% VS 12%)
    • 上述作用均优于依拉普利对照组。
hif dn
HIF稳定剂对动物DN的作用
  • 给予外源性HIF稳定剂对糖尿病动物模型的作用
    • 减轻微量白蛋白尿
    • 减轻肾小球硬化
slide45
CKD的自然过程与干预

GFR

恢复或逆转

100

无症状

50

停止进展

进展

延缓

10

肾脏替代疗法

0

(ml/min)

病程:年数

slide46

7 结 语DN的机制、诊断与防治

DN的早期诊断-治疗,对延缓或逆转病情, 改善

病人预后有重要意义。

饮食治疗能延缓早中期DN的进展。

LPD+- KA/EAA治疗具有其独特优点。

积极控制血糖,是控制DN的必要条件。

控制高血压是改善DN患者预后主要因素之一。

ACEI和ARB治疗对DN病人具有其独特作用。

DN的蛋白尿处理应予以足够重视。

应用ACEI-ARB, 应用 PTX, 调脂治疗,生长因子。。

应积极监控CVD等并发症。

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