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Presentation Transcript

  1. Immunomodulation et infection Claire Fieschi Immunopathologie Hôpital Saint-Louis, Paris.

  2. Utilisation en thérapeutique • Anti-inflammatoire: PR, SPA, LES, Pso, Crohn • Anti-inflammatoire: SEP • Immunosuppresseurs: rejet de greffes • Anti-tumoral:hémopathies lymphoïdes

  3. -momab OKT3 -ximab CD20 -zumab CD52 -mumab TNF Anticorps monoclonaux • Murins • Chimériques • Humanisés • Humains

  4. ADCC FcR Fc Fixation du complément Activation, lyse Apopotose Mode d’action • Neutralisation d’une molécule soluble • Fixation sur une molécule membranaire

  5. La voie TNF/TNF-R Stimulus TNF m L T TNFR-II p75 TNFR-I p55 Caspases TRAF Apoptose NFB Pyrogène Production CC Molé adhésion Recrutement PN/mono

  6. infliximab etanercept Stimulus TNF infliximab m L T etanercept TNF TNF-RII p75 « decoy » Les anti-TNF/TNF-R Infliximab REMICADE PR, SPA, pso, Crohn S0, S2, S4 1/2 vie 10 j Etanercept ENBREL PR, SPA, pso bihebdomadaire 1/2 vie 4 j

  7. Principaux risques attendus • Suppression de la voie d’activation du TNF-R • Disparition des molécules solubles de TNF • Diminution de l’inflammation • 1 tuberculose et 1 coccodioïdomycose mortelles, dans l’étude pilote infliximab 1999 (340 patients)

  8. Tuberculose et anti TNF 121 000 patients infliximab, 60% maladie de Crohn 70 patients, 47 PR, 18 Crohn, 5 autres Extrapulmonaire 56% (LN, péritoine, méninges, os…) Disséminée 24% Délai diagnostique Kean, N Engl J Med, 2001

  9. Délai de survenue et traitement IS Moyenne 12 semaines Traitements IS variés: 55/70 patients Kean, N Engl J Med, 2001

  10. Evolution • Arrêt du traitement • 12 décès / 70 patients • Autres infections: Listériose n=12 Pneumocystose n=9 Histoplasmose n=7 Aspergillose n=6 Candida grave n=7 • Coinfections?

  11. Infections granulomateuses Wallis, CID, 2004

  12. Incidence des infections granulomateuses Wallis, CID. 2004

  13. Lèpre lépromateuse J1 M1 3a Délai guérison Diagnostic tardif Réaction « reverse » Scollard, CID, 2006

  14. Listérioses • 15 cas en 2003 (14 I, 1 E) • Sepsis +/- méningite • 6 décès Slifman, Arthritis, 2003

  15. Infections fungiques • Cryptococcose (11 I, 8E) • Coccidioïddomycose (12 I, 1E) • Histoplasmose (9 I, 1E) • Aspergillose (20 I, 10E) • Sporotrichose Crum, Medicine, 2005

  16. Infections bactériennes • Voies aériennes supérieures, cellulites, arthrites • Streptococcus pneumoniae • Salmonella, staphylococcus… • Pronostic sévère Wallis, CID, 2004

  17. Infections sous anti-TNF • Infliximab >> etanercept • Précoces (12 semaines de traitement) • Sévères (difficiles à traiter, décès) • Germes intra et extracellulaires

  18. Questions en suspens • Implication de la maladie initiale? • Relation efficacité/infection? • Rôle du polymorphisme FcR? • Rôle des gènes impliqués dans la réponse Imm.

  19. Anakinra: IL-1 RA • IL-1 et IL-1, même récepteur, m activés • Pyrogène, inflammation locale, pas d’apoptose IL-1RI ubiquitaire IL-1RA: antagoniste du rcpt, Sans activité biologique Même structure que l’IL-1 IL-1RII, LB, inductible « decoy »

  20. Anakinra: IL-1 RA • Doses quotidiennes chez 1116 patients • Infections bactériennes • Pneumonies n=10 • Cellulites n=3 • Pas de décès, reprise du traitement Fleischmann, Arthritis 2003

  21. Natalizumab, anti 41et 47 • Anti intégrine, empêche la migration lymphocytaire aux sites inflammatoires (SNC/TD) • 3 LEMP (2SEP, 1CD) dont deux mortelles • 3417 patients traités 1/1000 • Arrêt de l’utilisation

  22. Immunosuppresseurs de la greffe • Anti CD25 = anti R-IL2= daclizumab • Empèche la fixation de l’IL2, donc la prolifération • Pas d’événement infectieux supplémentaire

  23. Anti CD20= rituximab • Utilisation en hématologie, en immunologie • LB=0 dès la première perfusion prolongée • Effets attendus: hypogammaglobulinémie

  24. Anti CD20= rituximab • Infections virales :VZV, LEMP, méningites enterovirus • HIV: inf. bactériennes et opportunistes; exacerbation SK

  25. Anti CD52= alemtuzumab CAMPATH • CD52 : 95% des lymphocytes, y compris immatures • Lymphoprolifération médullaires et sanguines>organes • Lymphopénie >2 ans

  26. Anti CD52= alemtuzumab CAMPATH 27 patients, Boston, 2 ans1/2 • Virus: CMV n=11 1 décès (entérocolite) 10-15% littérature VZV n=1, adéno n=1, LEMP n=1 • Aspergillose n=3, cryptococcose, histoplasmose • Toxoplasmose n=1 • Bactéries pyomyosite streptococcus/staphylococcus n=1 • NOI: 30 chez 22 patients 3 décès (entérocoque) Martin, CID, 2006

  27. Pas nouveau mais très grave… • IMUREL antipurine (Crohn, transplantation, PTI…) • Susceptibilité aux virus groupe Herpès • Primoinfection fatale (EBV, CMV) avec hémophagocytose

  28. Anticorps monoclonaux en pratique • Complications infectieuses variées, sévères, diagnostic difficile • Terrain sous jacent (hémopathie, immunosuppresseurs, HIV) • Etudes pharmacocinétiques • Susceptibilité génétique de l’hôte • Rôle du système immunitaire comme gardien en équilibre