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Moutschen: Version revue et commentée par MM le 17 avril 2002. Infection par le VIH et SIDA. SBIM novembre 2001.
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Moutschen: Version revue et commentée par MM le 17 avril 2002 Infection par le VIH et SIDA SBIM novembre 2001
Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4+ et entraînant la survenue d’infections, de cancers opportunistes et de troubles neurologiques
Moutschen: Vous devez connaître les gènes gag, pol et env et les protéines codées par ces gènes Le génome de VIH
Moutschen: A titre indicatif uniquement Le génome de VIH
Moutschen: A titre indicatif Le génome de VIH
Moutschen: Ne pas connaître en détail. Les grandes étapes doivent être connues, surtout si elles constituent des cibles thérapeutiques
Moutschen: Important Corécepteurs du VIH
Moutschen: La fusion de l’enveloppe lipidique du virus avec la membrane est impossible si gp120 n’a pas lié son corécepteur
Différenciation thymique Prolifération périphérique Lymphocytes périphériques Mort cellulaire
Le VIH provoque une déplétion des lymphocytes T CD4 essentiellement par des effets périphériques. Il existe aussi un impact sur la lymphopoïèse thymique mais cet effet est surtout important chez l’enfant
La déplétion périphérique est due est des effets cytopatiques directs (cellules productivement infectées) mais est aussi liée à une activation polyclonale de tous les lymphocytes T (infectés ou non). Cette activation résulte en une apoptose accélérée
L’infection par le VIH provoque aussi une activation polyclonale quantitativement et qualitativement anormale du système immunitaire
Un facteur supplémentaire responsable de la chute rapide de la lymphocytose CD4 sanguine est le « trapping » des lymphocytes T CD4 dans les ganglions infectés
Véhiculé dans les ganglions par les cellules dendritiques Infection sélective de cellules dendritiques par souches R5 Fusion de cellules dendritiques et de lymphocytes T CD4+ Transport du virus vers les ganglions régionaux Extension de l’infection aux lymphocytes T CD4+ activés
Stocké sur les cellules folliculaires dendritiques des centres germinatifs par l’intermédiaire des récepteurs FcgR Ne pas confondre les cellules dendritiques et les cellules folliculaires dendritiques!
Deux conséquences de ce tropisme pour les organes lymphoïdes secondaires • Désorganisation progressive de l’architecture des ganglions lymphatiques chez les patients infectés • Quantité de virus et fréquence de cellules infectées beaucoup plus élevés dans les organes lymphoïdes que dans le sang
Autres anomalies immunitaires • Toutes les manifestations ne sont pas liées à l’infection directe des cellules considérées par le VIH • Rôle de facteurs solubles (protéines du VIH, cytokines) • Anomalies liées à la perte du rôle auxiliaire des lymphocytes T CD4
Rôle de l’immunité anti-VIH • Protection chez de rares sujets exposés mais non infectés • Rôle dans la chute initiale de charge virale et dans le pronostic à long terme • CD8 (lymphocytes T cytotoxiques) et charge virale. Relation inverse
Manifestations cliniques • A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies • B : signes « mineurs » (type ARC) • C : SIDA • infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries) • cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal) • atteinte neurologique (AIDS related dementia)
Moutschen: A titre indicatif, connaître quelques exemples de manifestations dans chaque catégorie
Manifestations cliniques les plus fréquentes d’entrée en stade C • pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%) • candidose oesophagienne, trachéale ou bronchique (16%) • HIV-associated wasting syndrome (18%) • perte de plus de 10% du poids corporel • diarrhée (> 2selles diarrhéiques /jour pendant un mois) • fièvre inexpliquée pendant plus d’un mois
HIV et lymphomes • Incidence constante malgré HAART • 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome • 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B
Cancers • Sarcome de Kaposi et virus HHV-8 • Cancer du col utérin et virus HPV • Lymphomes non hodgkiniens et virus EBV
Manifestations neurologiques • Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale
Moutschen: Savoir que l’ELISA et le WB sont des techniques de détection des anticorps alors que la PCR détecte le RNA viral (rt-PCR). Connaître aussi la différence entre ELISA et WB et les avantages et inconvénients respectifs de chaque technique Diagnostic de l’infection par le VIH • ELISA • Westernblot • PCR
Evaluation biologique du patient infecté par le VIH • Lymphocytose CD4 • « Charge virale »
Lymphocytose CD4 • Cytofluorimétrie de flux • Intérêt respectif des valeurs absolues et des valeurs relatives • Valeurs normales : 700-1100/mm3 • Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent qu’une faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)
Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de l’infection par le VIH • Evaluer l’intensité de l’immunodéficience • Modérée : <400 CD4 • Sévère : <200 CD4 • Très sévère, menaçante à court terme : <50 CD4 • Poser l’indication d’un début de traitement antirétroviral • Suivre l’efficacité du traitement
Charge virale • « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma » • On présume que cette valeur est directement liée au niveau global de réplication du VIH dans l’organisme • Plusieurs types de tests basés sur l’amplification des acides nucléiques • Amplification de la cible • Amplification du signal
Charge virale • bDNA (branched DNA) • signal amplification • RT-PCR (Amplicor Roche) • Amplification de la cible • NASBA (nucleic acid sequence based amplification) • Amplification du RNA (et non du DNA comme dans la RT-PCR)
Utilité de la mesure de charge virale • Evaluer l’indication de débuter un traitement • Evaluer l’efficacité thérapeutique • Objectif thérapeutique : charge virale inférieure au seuil de détection <50 copies/ml
Limitations de la mesure de la charge virale • Compartiment analysé • Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips ») • Technique semi-quantitative
Moutschen: Ceci illustre seulement le caractère semi-quantitatif des mesures de charge virale
Moutschen: A titre indicatif Autres tests • Immunitaires • Marqueurs d’activation du Système immunitaire • b2-microglobuline • Néoptérine • Marqueurs membranaires (HLA-DR, CD25, CD38) • Virologiques • Antigène p24 • Typage SI/NSI • Génotype sous-types
HAART • Highly active antiretroviral therapy
Totales 200 Mémoires 100 Naïves 0 0 3 24 Une restauration immunologique biphasique
Moutschen: Schéma compliqué mais je vous demande de le comprendre (pas de retenir tous les détails par cœur) Différents réservoirs
Résistances au traitement • La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup d’erreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment