Patologie T lymfocytů

1. Patologie T lymfocytů Jan Novák

2. T lymfocyty • Centrální populace imunitního systému • Rozpoznávání antigenu • Přímá eliminace antigenů • Koordinace imunitní odpovědi • Suprese imunitní odpovědi

3. T a B lymfocyty • Minimální morfologické rozdíly • Rozlišení na základě identifikace povrchových znaků • B lymfocyty: CD19, B220, • T lymfocyty: TCR, CD3, CD4, CD5, CD8 atd.

4. Fenotyp T lymfocytů • T cell receptor (TCR) • Receptory pro rozpoznání antigenu a signalizaci (CD4, CD8, CD3) • Receptory a molekuly pro migraci T lymfocytů • Receptorypro cytokiny • Aktivačníznaky (CD25, CD28, CD69)

5. Populace T lymfocytů •  T cells • T-helpers (CD4+) • Th1 • Th2 • Th3 • Cytotoxic T cells (CD8+) • NKT cells • Regulatory T cells (CD4+CD25+) •  T cells

6. CD4+ T lymfocyty – T helpers Th1 IL-12 Th2 Th0 Th0 APC IL-4 TGF-b TGF-b + IL-6 Th3 Th17

7. Th1 lymfocyty • Prozánětlivé buňky • Pomoc makrofágům • Aktivace a stimulace jejich cytotoxických funkcí • Eliminace of intracelulárních agens • Pomoc T lymfocytům • Proliferace, Th1 diferenciace • Sekrece cytokinů (IFN-g, TNF-a, IL-2)

8. Th1 lymfocytů • Eliminace intracelulárních patogenů • Reakce pozdní přecitlivělost– IV- typu • Autoimunitní choroby

9. Th2 lymfocyty • Pomoc B lymfocytům • Vývoj • Sekrece protilátek • Regulační funkce • Sekrece cytokinů (IL-4,IL-5,IL-6,IL-13)

10. Th2 lymfocytů • Obrana proti extracelulárním agens • Participace v alergických reakcích Th3

11. Th3 lymfocyty • Vývoj v prostředí bohatém na TGF-b, IL-10 a IL-4 • Sekrece TGF-ba IL-10 • Rozvoj indukován orální administrací antigenu. • Hrají roli v indukci orální tolerance Th3

12. Th17 • Vývoj v prostředí bohatém na TGF-b a IL-6, IL-21, IL-23 • SekreceIL-17, IL-21, IL-22 • Prozánětlivé cytokiny • Role v imunitní odpovědi proti Klebsielle a citrobacteru • Pravděpodobně se podílí na rozvoji některých orgán-specifických autoimunitních onemocnění v experimentálním modelu Th3

13. Cytotoxické CD8+ T lymfocyty • Eliminace of nebezpečných buněk vlastního organismu • Eliminace buněk napadených intracelulárními antigeny • Eliminace poškozených buněk

14. Cytotoxicita CD8+ T lymfocytů • Systém perforin-granzyme (degranulace, perforace, apoptotickásmrt) • Fas-FasL interakce (apoptotickásmrt) • Na cytokinech závislá -lymphotoxin

15. CD8+ T lymfocyty v imunitních reakcích • Eliminace infekčních agens • Onco-immunosurveillance

16. Regulační T lymfocyty • CD8+ T lymfocyty nejsou supresoři !!! • CD4+CD25+ T lymfocyty • Th3 T lymfocyty • T reg lymfocyty •  T lymfocyty

17. Funkce regulačních T lymfocytů • Inhibice immunitních reakcí • Udržování immunologické tolerance • Regulace přehnané imunitní reakce proti infekci • Suprese protinádorové imunitní odpovědi

18. Funkce regulačních T lymfocytů - mechanismus • Závislý na přímých mezibuněčných kontaktech • Sekrece cytokinů (IL-4, IL-10, TGF-) • Zabíjení efektorových buněk

19. NK buňky • NK = natural killer • Velké granulární lymfocyty • Vznik v kostní dřeni

20. Funkce NK buněk • Antigen – nespecifické • Rozpoznání dosud neznámých antigenů na povrchu cílových struktur

21. Funkce NK buněk • Aktivace a funkce NK buněk je závislá na interakci aktivačních a inhibičních receptorů na povrchu NK buněk • Aktivace: Fc receptor CD16 • ADCC – antibody-dependent cellular cytotoxicity • Inhibice– killer inhibitory receptors – KIR (Ly49, CD94-NKG2)

22. Funkce NK buněk • Cytotoxicita – závislá na systému perforin-granzyme

23. NKT buňky • Natural Killer T cells • Fenotyp a funkce obou - NK buněk a T lymfocytů • Restrikčním elementem NKT buněk je molekula CD1d prezentující glykolipidy a lipidy

24. Fenotype NKT buněk • Exprese TCR, CD3, CD4 • Exprese povrchových znaků typických pro NK buňky • Omezený TCR repertoár • Rozpoznání konzervovaných struktur na bázi lipidů a glykolipidů

25. Funkce NKT buněk • Sekrece Th1 i Th2 cytokinů • Role v Th1/Th2 diferenciaci naivních T lymfocytů • Activace B lymfocytů • Activace NK buněk • Activace dendritických a dalších antigen prezentujících buněk • Cytotoxické funkce • Regulační funkce

26. T lymfocyty v patologiích • Obrana proti infekci - immunodeficity • Alergické reakce • Autoimmunita • Onkologická onemocnění

27. Immunodeficience • Primární (SCID, RAG, common  chain) • Sekundární (HIV, tumory, metabolické poruchy, malnutrice, sepse)

28. Immunodeficience - klinické charakteristiky • Od život ohrožujících po asymptomatické infekce (viry, houby, intracelulární bakterie)

29. Human immunodeficiency virus • Retrovirus, RNA virus • Selektivní deplece CD4+ T lymfocytů, macrofágů a dendritických buněk

30. HIV infekce • 1. 3-12 týdny po infikování: Flu-like syndrom • 2. Asymptomatické období, produkce protilátek anti-HIV, pokles CD4+ T lymfocytů

31. HIV infekce • 3. AIDS related complex: generalizovaná lymfadenopatie, průjem, candidiasa, horečka

32. HIV infekce • 4. AIDS: infekce oportunními patogeny pneumocysty, kryptokoky, toxoplazmoza, CMV retinitis, enteritidis, pneumonitis, encefalitis, maligní nádory - Kaposhi sarkom, primární lymfom mozku - NHL B, HIV encefalopatie

33. Alergická onemocnění a hypersenzitivní reakce • Reakce časné přecitlivělosti • Patologická produkce IgE protilátek • 1.: vazba IgE na žírné buňky a bazofily, degranulace sekrece histaminu a bradykininu  odém • 2.: eozinofily, Th2 T lymfocyty – sekrece leukotrienů a prostaglandinů  constrikce hladkých svalů. Participace Th2 a NKT buněk, produkce IL-4, IL-13.

34. Alergické a hypersensitivní reakce • Evolučně – reakce proti červům a parazitům • Alergické reakce – červy, paraziti, prach, potrava…

35. Autoimmunita • Reakce imunitního systému proti vlastním tkáním • Způsobené ztrátou schopnosti imunitního systému eliminovat autoreaktivní buňky

36. Autoimmunita • Th1 reakce • Prevence Th2 deviací • Tkáňová destrukce - Th1 a CD8+ T lymfocyty

37. Autoimmunita • Snížené množství a porucha funkce regulačních buněk

38. Onkoimunologie • Buňky imunitního systému jsou schopny detekovat a zničit nádorové buňky • Exp. zvířata knock-out pro T lymfocyty – zvýšená incidence nádorů • Zvýšená incidence nádorůu immunosuprimovaných pacientů

39. Proč není imunitní systém schopen zničit všechny nádorové buňky? • Stejný HLA fenotyp • Zhoršená prezentace antigenu nádorovými buňkami • Selekce méně imunogenních buněk uvnitř jednoho tumoru • Sekrece imunosupresivních faktorů nádorovými buňkami

40. Je možné léčit onkologické pacienty manipulací imunitního systému? • Detekcenádorově specifických nebo asociovaných Ag • CEA, -fetoprotein, MAGE

41. Je možné léčit onkologické pacienty manipulací imunitního systému? • Imunostimulace • Vakcíny založené na zvýšení schopnosti prezentovat antigeny • In vitro expanze T lymphocytů specifických pro nádorové antigeny

42. Rituximab (anti CD20) • Účinek Rituximabu in vivo – deplece B lymfocytů až na 1 % • Standartně používán v léčbě B lymfomů a B-lymfocytárních leukemií • Registrována pro klinické použití od r. 1997 • Úplné vyléčení, prodloužení celkového přežívání, prodloužení kompletní remise

43. Transplantace kostní dřeně • Náhrada imunitního systému transplantovaným štěpem – kostní dření • Graft versus leukemia reakce • Graft versus host disease • Pomalý rozvoj plné imunokompetence u transplantovaných pacientů

44. Literatura • Immunobiology – The immune system in health and disease: Charles A. Janeway Jr., Garland Publishing, 2001 • The autoimmune diseases: Noel A. Rose, Academic Press – Third edition, 1998 • Medical Immunology: Tristam G. Parslow, Lange – Tenth edition, 2001 • Nature Reviews Immunology