2007 ASCO 年会关于小细胞肺癌化疗的研究概况

1. 2007 ASCO年会关于小细胞肺癌化疗的研究概况 冯国生 广西壮族自治区人民医院肿瘤科

2. 概况 • 肺癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一； • 小细胞肺癌（SCLC）发病率呈上升趋势，占肺癌总数的20-30%； • 特点：病情发展快，恶性度高，易早期发生转移； • 治疗效果：虽然SCLC对化放疗敏感，但远期效果仍然很差，5年生存率仅0-1.6%；

3. SCLC治疗选择（美国癌症研究院） • 局限期治疗选择： 1、化疗联合胸部放疗±脑部放疗； 2、对完全缓解的病人，采用化疗±脑部放疗； 3、化疗±胸部放疗； 4、手术后化疗，或化疗＋胸部放疗±脑部放疗； 5、新的手术、化疗及放疗的临床研究；

4. SCLC治疗选择（美国癌症研究院） • 广泛期治疗选择： 1、化疗； 2、多药化疗； 3、对完全缓解的病人，采用化疗±脑部放疗； 4、如果肿瘤已经扩散至脑、脊髓、骨或身体其 它部分，则针对上述部位放疗以缓解症状， 提高生存质量； 5、新化疗临床研究；

5. SCLC治疗选择（美国癌症研究院） • 复发病变治疗选择： 1、放疗作为姑息治疗手段缓解症状，提高生活质量； 2、化疗作为姑息治疗手段缓解症状，提高生活质量； 3、激光治疗、外科手术保持气道通畅、和/或内照射， 以缓解症状，提高生活质量； 4、化疗临床试验；

6. 常用化疗方案 • 局限期常用药物： CAV（CTX+ADM+VCR ）CAE(CTX+ADM+VP-16)； PE(DDP+VP-16)； CE(CBP+VP-16）； • 缺陷：可以在一定程度上延长生存，但几乎全部都出现复发；

7. 常用化疗方案 • 广泛期常用方案： 1、1980年以前，以环磷酰胺为主的联合化疗，其 中CAV在当时被认为是疗效最好的标准治疗方案； 2、90年代以EP方案为标准方案； • 缺陷：一定程度上延长生存，但几乎全部都出现； • 复发；

8. 化疗新药 • 局限期病变： 1、紫杉类：紫杉醇、多西紫杉醇； 2、长春碱类：长春瑞滨； 3、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂：伊立替康、拓扑替康； 4、抗代谢药：健择吉西他滨；

9. 化疗新药 • 广泛期病变：新药与标准化疗方案联合； 伊立替康； 拓扑替康； 吉西他滨等；

10. 2007中国肺癌临床指南 • 一线化疗方案： CAV：CTX、ADM、VCR； CDE：CTX、E-ADM、VP-16； EP：DDP、VP-16； VIP：VP-16、IFO（+美斯钠）、DDP； ICE： IFO（+美斯钠）、CBP、VP-16； IP：伊立替康、DDP；

11. 2007中国肺癌临床指南 • 二线化疗方案： 1、三个月内复发（PS：0-2）： IFO、紫杉醇、 多西紫杉醇、吉西他滨。 2、3-6个月内复发：伊立替康、拓扑替康、CAV（CTX、ADM、VCR）、吉西他滨、紫杉类、口服 依托泊甙、长春瑞滨。 3、6个月后复发：选用初始用效方案。 4、PS差者：减量、支持治疗。

12. 存在问题及研究重点 • 存在问题：高复发率以及由高复发所致的转移和对化疗耐药没有很好的解决。 • 研究重点：解决SCLC的复发和耐药问题

13. 2007 ASCO 年会 SCLC临床研究

14. 2007 ASCO 伊立替康及贝伐单抗 的初步研究结果

15. 临床Ⅱ期研究： 134例病人进入研究，治疗方案：依立替康＋卡铂＋贝伐单抗。 结果：23例病人资料可供分析，客观反应率78%（95%可信区间 58%-90%)，均为PR；1例病人病变稳定；没有病人出现进展。中位随访7个月，尚未达到预定的中位进展时间（6个月中位进展时间提高40%）和总生存目标。

16. 3/4级非血液学毒性：腹泻26%，低钠血症13%，疼痛13%，关节痛13%，疲乏13%，脱水9%，精神错乱9%，蛋白尿9%。3/4级血液学毒性局限于中心粒细胞减少13%，其它3/4级毒性5%，没有3/4级出血或治疗相关死亡 结论：依立替康＋卡铂＋贝伐单抗对于广泛期小细胞肺癌似乎比较安全，耐受性好。需要更多的病人进入研究，以及长的随访期。

17. IRIS 临床Ⅲ期研究 220例病人随机分组：伊立替康＋卡铂（ IC组） vs VP-16+卡铂（ EC 组） 结果：210例病人可供分析，总生存： 255天 vs 214 天 （p＝0.04）；1年生存率： 35 % vs 28% ；完全缓解：7 人 vs 18人（p＝0.02）；3/4级血液学毒性及生存质量没有差别。 结论：在总生存率提高方面，IC优于口服VP-16＋卡铂

18. GALGB 30306 临床Ⅱ期研究 72例病人入选，治疗方案：顺铂＋伊立替康＋贝伐单抗，最多6周期 结果： 1、无3级以上的咳血或其它出血发生，1例死于 中风；其它3/4级毒性包括：贫血 5％，中心粒细胞减少23%，血小板减少10%，高血压6%，疲乏12%，腹泻17%，恶心11%，肠穿孔2%，感染14%，中风4%，血栓形成3%，治疗相关死亡4%

19. 2、初步治疗效果：CR 3%，PR 59%,SD 13%, PD 1%; 中位生存10.6个月。 结论：期待随访至少12个月的结果报道。

20. 2007 ASCO 贝伐单抗的研究结果

21. EORTC－E3501临床Ⅱ期研究 64例病人入选，治疗方案：顺铂＋VP-16＋贝伐单抗，4周期或用至疾病进展。 结果：中位周期数为6周期，58例病人具有毒性记录资料，治疗相关的3级和4级毒性包括：中心粒细胞减少（7例、26例），血小板减少（8例、2例），疲乏（10例，仅有3级毒性），高血压（4例，仅有3级毒性），发热性中心粒细胞减少（2例），脱水（3例，仅有3级毒性）

22. 2例病人发生5级毒性，没有3级以上的血液学毒 性发生。39例病人资料可供效果评价：CR 4例， PR 23例，总反应率69%，6个月时存活及无进展 的病人所占比例为33%（95%可信区间：17%，49％） 结论：初步结果显示，在PE方案基础上增加贝伐单 抗，对于未治疗的广泛期小细胞肺癌来说，充满希 望，有关PE对比PE＋贝伐的随机Ⅲ期研究准备中。

23. 2007 ASCO 伊立替康联合吉西他滨 的初步研究结果

24. 小细胞肺癌采用吉西他滨联合伊立替康再治的临床Ⅱ期研究小细胞肺癌采用吉西他滨联合伊立替康再治的临床Ⅱ期研究 30例病人入选，治疗方案：吉西他滨1000mg/m2，伊立替康150mg/ m2，d1, 15，28天/周期。

25. 结果：总反应率39.3%，中位总生存时间14.4个月，1年生存率为51%。主要3/4级毒性反应包括：中心粒细胞减少42%，血小板减少3％，腹泻9%，肝功能异常3%，唯一4级毒性包括1例中心粒细胞减少（3.3%）、1例血小板减少（3.3％）。结果：总反应率39.3%，中位总生存时间14.4个月，1年生存率为51%。主要3/4级毒性反应包括：中心粒细胞减少42%，血小板减少3％，腹泻9%，肝功能异常3%，唯一4级毒性包括1例中心粒细胞减少（3.3%）、1例血小板减少（3.3％）。 结论：吉西他滨联合伊立替康是一种有效方案，对于再程治疗的小细胞肺癌似乎有很好的耐受性。

26. 2007 ASCO 拓扑替康的初步研究

27. 对铂类为基础的一线方案敏感的广泛期小细胞肺癌，采用二线药物治疗的开放标签、多中心临床Ⅱ期对比研究对铂类为基础的一线方案敏感的广泛期小细胞肺癌，采用二线药物治疗的开放标签、多中心临床Ⅱ期对比研究 化疗：氨柔比星（amrubicin）vs 拓扑替康。化疗持续到疾病进展、毒性不可接受、或退出治疗。 结果：22人进入研究，15人可供分析治疗反应：氨柔比星10人，拓扑替康5人。

28. 1-6周期后，氨柔比星组5/10有反应（CR 1, PR 4)；拓扑替康组1例有反应（PR），但在随访中出现疾病进展。 17例病人可供安全性评价。3级血液学毒性最常见，并且在2组中结果相似。 结论：对于敏感的广泛期小细胞肺癌，与拓扑替康标准治疗相比，氨柔比星作为二线方案疗效较好，没有观察到阿霉素诱导的心肌病变。

29. 临床Ⅱ期研究 20例病人入选。 治疗方法：伊立替康＋卡铂＋贝伐单抗。 结果：14例病人资料可供分析，主观反应率78%（95%可信区间 45-94%），均为PR；没有PD；中位随访5个月，还未达到预期的中位无进展生存率。3/4级非血液毒性包括：腹泻29%，食道炎21%，疲乏21%，疼痛21%；

30. 3/4级血液毒性：白细胞减少21%，中心粒细胞减少14%，血小板减少43%；2例3/4级出血：1例怀疑气管食管瘘导致的死亡（可能与治疗有关），另1例出现血便（与治疗无关）3/4级血液毒性：白细胞减少21%，中心粒细胞减少14%，血小板减少43%；2例3/4级出血：1例怀疑气管食管瘘导致的死亡（可能与治疗有关），另1例出现血便（与治疗无关） 结论：研究将密切观察治疗的安全性。需要更多的病人入组、更长的随访时间，以评价贝伐单抗是否能够安全的与化放疗联合并提高疗效。

31. 2007 ASCO 化疗联合放疗

32. STING临床Ⅱ期研究： 标准治疗组：卡铂（5 AUC）、VP-16 （100mg/m2，d1-3），21天/周，共6周期。化疗 第2周期开始胸部放疗：45Gy/30次，1.5Gy bid。 剂量密集组：卡铂（6 AUC）、VP-16 （ 120mg/m2）、异环磷酰胺（ 5000mg/m2 第1周 期， 3000mg/m2第2-6周期 ）。每2周重复。放 疗方法与标准治疗组相同。

33. 结果：血小板减少和疲乏多见于剂量密集组。2年生存率：37%（标准治疗组）vs 72%（剂量密集组）。对广泛期病人，2年生存率：0% （标准治疗组）vs 18%（剂量密集组）；没有5年生存者。 • 结论：虽然在研究中局限期病人数较少，但研究结果令人鼓舞。剂量密集的治疗方案可能同样适合75岁高龄病人，治疗毒性可耐受。相同治疗方案的临床Ⅲ期研究正在进行。

34. GALGB 30206临床Ⅱ期研究 病人入选标准：可测量疾病，PS评分0-2，未治疗，器官功能正常。 治疗方法： 1、诱导化疗：顺铂 30mgmg/m2，伊立替康 65mg/m2，d1，8，21天/周期×2周期。 2、胸部放疗：化疗第43天开始，常规分割，总 量70Gy。 3、同步化疗：卡铂(AUC=5，d1）、VP-16（100mg/m2 ，d1-3），21天/周期×3周期。

35. 结果： 1、78例病人进入研究，96%接受完整2周期诱导化疗，66%病人完成全部治疗。 2、54%病人在2年内死亡 ，顺铂＋伊立替康诱导化疗结果：CR 5%, PR 59%, 总反应率64%。 3、在76例可评价病人中，CR 30%，PR 53%，总缓解率95%可信区间73-90%。 4、中位随访18个月，中位无进展生存、总生存分别为12.6个月、16.1个月。

36. 5、毒性反应：常见（＞20%）3/4级毒性发生率：中心粒细胞减少 25%/58%，血红蛋白减少35%/1%，血小板减少26%/26%；最大非血液学3/4级毒性分别为47%和12%，包括：食道炎27%/3%,脱水21%/1%，无致死毒性发生。 结论：毒性可以耐受，但2年生存小于50%。需要进一步探讨能够提高中位生存期和总生存期的治疗策略

37. 2007 ASCO 紫杉类研究结果

38. 伊立替康联合紫杉醇 • 伊立替康联合紫杉醇治疗复发性小细胞肺癌II期临床研究。 • 病人入选标准：经过一线治疗复发的PS评分0-2，骨髓功能良好、肝肾功能良好、签署知情同意书，排除脑转移的病人。 • 治疗：紫杉醇 75mg/m2 d1,8 伊立替康 50mg/m2 d1,8 每21天重复，用药最多到6个周期或至出现无法耐受化疗毒性时化疗停止。

39. 结果： 55例病人入选，其中32例病人可供分析15病人化疗≥4个周期。 毒性反应：中性粒细胞减少，13％疲乏13％，腹泻3％，过敏3％，高钠血症3％，客观反应率37％（95％可信区间19％－55％），其中9例PR，1例CR，SD24％，中位生存19.6周，1年生存15%。

40. 结论： 伊立替康联合紫杉醇对复发性小细胞肺癌有很好对耐受，该方案是有希望的抗肿瘤治疗方案。

41. 紫杉醇联合氨柔比星 • 紫杉醇联合氨柔比星治疗复发性小细胞肺癌的I期临床研究。 • 病人入选标准：一种或两种方案化疗后复发的病人，70岁以下PS评分良好。 • 治疗：AMR 30－40mg/m2 剂量递增梯度5mg/m2，d1－3紫杉醇70－90mg/m2,剂量递增梯度10mg/m2，d4，11，21天重复。剂量限制毒性为III/IV级非血液学毒性，IV级血小板减少或IV级淋巴细胞减少，持续4天以上。

42. 结果： 9例病人入选，接受1个或1个以上周期化疗，平均2.7个周期，6例病人用药剂量为1级水平（氨柔比星30mg/m2, 紫杉醇70mg/m2），其中2例病人出现持续4天以上的IV级中性粒细胞减少，3例病人药物剂量在2级水平（氨柔比星35mg/m2, 紫杉醇70mg/m2）；所有病人均出现剂量限制性毒性，包括IV级中性粒细胞减少，III级发热性中性粒细胞减少，III级肺炎总反应率63％。

43. 结论： 最大限制剂量在2级水平； 该方案的推荐剂量是氨柔比星30mg/m2, 紫杉醇 70mg/m2，治疗耐受性比较好，但需要更进一步 的研究；有关该方案的临床II级研究目前正在进行。

44. 总结 • 伊立替康、拓扑替康、紫杉类化疗药物对于小细胞肺癌的治疗充满希望，其毒性可以接受，但大多研究仅局限于II期临床研究，长期结果有待进一步观察。 • 贝伐单抗联合化疗药物，治疗原发或复发小细胞肺癌，具有耐受性好的特点，能否同时联合化疗及放疗，有待进一步研究。 • 新药与放疗同步，反应率较高，并有提高生存期的趋势，但仍有待进一步研究证实。

45. 谢谢！