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蕈样霉菌病（ MF ） /Sézary 综合征. 一般资料. 1806 年，法国皮肤病学家 Alibert 首先描述 MF 此病。美国年发病率 0.29/10 5 ，在每年新发病的 HNL 中不超过 1000 例。 MF 发病高峰年龄在 55~60 岁，男女之比 2 : 1 。 Sézary 等于 1938 年报告了由红皮病，具有折叠的单个核细胞白血病，在皮肤的周围淋巴结中含有同样特点的细胞所组成的三联症。 23 年后 Taswell 等在美国文献中正式承认 Sézary 综合征。 Sézary 综合征被认为是 MF 的一个变异型。. 病因.
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一般资料 • 1806年，法国皮肤病学家Alibert首先描述MF此病。美国年发病率0.29/105，在每年新发病的HNL中不超过1000例。MF发病高峰年龄在55~60岁，男女之比2:1。Sézary等于1938年报告了由红皮病，具有折叠的单个核细胞白血病，在皮肤的周围淋巴结中含有同样特点的细胞所组成的三联症。23年后Taswell等在美国文献中正式承认Sézary综合征。 Sézary综合征被认为是MF的一个变异型。
病因 • 不明，过去认为接触化学物等可致病的假设，在最近大规模病例对照研究中未得到证实。多个报道HTLV-1在外周血或皮肤处发现，但也有相等数量的报道否认有此关系。少数研究提示组织相容性抗原与MF及Sézary综合征有关，特别是Aw31，Aw32，B8 ,Bw38和DR5。在肿瘤细胞中存在染色体的异常，主要是1号及6号的缺失或异位。
临床特点 • MF自然病程长。皮肤表现多种多样，初发皮损通常为鳞屑样斑块，可伴有瘙痒，病变常局限于躯干，可出现皮肤颜色改变（皮肤萎缩伴有毛细血管扩张）或伴有粘蛋白性脱发。当病变发展时，皮损可变成浸润性斑块，范围更广，可进一步变成肿瘤结节或溃疡。
全身红皮病，皮肤出现严重的萎缩或苔藓样改变，瘙痒、脱屑更加明显，斑块或肿瘤结节可同时存在，通常伴有淋巴结肿大。如果外周血有侵犯，称为Sézary 综合征，预后差。红皮性MF可转变成CD30+大细胞淋巴瘤，进展快，预后差。 • 皮肤外病变与皮肤病变程度有关，局限性斑块极少有皮肤外侵犯，广泛性斑块8%有皮肤外累及，肿瘤性或全身红皮病则可达30~45%，通常先有淋巴结肿大，特别是在皮肤病变的引流区，随后有内脏侵犯，最常见的是肺、脾、肝和消化道。尸检发现终末期病人，任何器官均可累及。
诊断 • 皮肤活检 表皮及上皮有非典型的单个核细胞浸润，可形成Pautrier微脓肿。 • 免疫表型 CD4阳性，CD8及CD7常阴性。TCR基因重排有助于早期诊断MF。 • NCI最初提出Sézary细胞在外周血淋巴细胞中大于5%；现在多数人认为至少占淋巴细胞的20%，或外周血绝对计数至少为1000/mm3。 • NCI淋巴结分类系统 LN-0，-1，-2，-3，或-4代表无不典型细胞侵润–淋巴结结构完全被不典型细胞或肿瘤细胞取代。
TNMB Classification for MF T(skin) T1 Limited patch/plaque(<10% of total skin surface) T2 Generalized patch/plaque(≥10% of total skin surface) T3 Tumors T4 Generalized erythroderma N(node) N0 Lymph nodes clinically uninvolved N1 Lymph nodes enlarged, histologically uninvolved(include “reactive” and “dermatopathic” nodes N2 Lymph nodes clinically uninvolved, histologically involved N3 Lymph nodes enlarged and histologically involved M(viscera) M0 No visceral involvement M1 visceral involvement B(blood) B0 No circulating atypical (Sézary) cell (<5% of lymphocytes) B1 Circulating atypical (Sézary) cell (≥5% of lymphocytes)
Clinical Staging System for MF Clinical stage TNM Classification
皮肤病变的程度与类型，有无皮肤外侵犯是预后的主要因素。皮肤病变的程度与类型，有无皮肤外侵犯是预后的主要因素。 • T1，IA 预计寿命与一般人群无差异，中位生存近33年，只有9%病人发展到晚期，这些病人对初治反应不佳且平均年龄较大。 • T2,IB或IIA 中位生存11年，24%病人进一步发展，20%死亡原因与MF有关，IB与IIA长期生存率相差无几。
T3,IIB与T4,III 无皮肤外病变，中位生存分别为3.2年及4.6年，大多数死于MF。 • 无论IVA或IVB中位生存期少于1.5年。外周血中出现Sézary细胞(B1)并不改变临床分期，但通常与T分期晚(T4)和皮肤外病变有关。
淋巴结活检显示少量不典型细胞（LN-1orLN-2），80%的病人存活5年；副皮质区出现大量成串的不典型细胞（LN-3）者5年生存率为30%；淋巴结全部被侵润（LN-4）只有15%的病人能存活5年。淋巴结活检显示少量不典型细胞（LN-1orLN-2），80%的病人存活5年；副皮质区出现大量成串的不典型细胞（LN-3）者5年生存率为30%；淋巴结全部被侵润（LN-4）只有15%的病人能存活5年。
治疗 • IA（局限性斑块，T1） 病变局限，可选用局部化疗（最常用HN2），光疗（紫外线B[UVB]或补骨脂素+紫外线A[PUVA]），或局部放疗（光子束治疗[EBT]）。 • HN2局部治疗CR70%到80%。与全身EBT相比在长期生存和无病生存方面无差异。
用HN2局部治疗的病人，皮损消失一般出现在治疗后6~8月，停止治疗半数病人复发，但其中大多数人恢复治疗有效。 HN2局部治疗使20%~25%的病人取得长期CR（>10年）。 • HN2局部治疗的机制不仅有烷化剂特性，还可能与免疫调节有关。
HN2配制成10~20mg/dl，可全身或局部应用，每天一次直到皮损完全消失，维持治疗一般为半年。HN2配制成10~20mg/dl，可全身或局部应用，每天一次直到皮损完全消失，维持治疗一般为半年。 • 若反应特别慢，浓度可增加到30~40mg/dl 或者改为一天2次。 • HN2局部应用的副反应是急性或延迟性过敏反应。偶见继发性鳞状上皮增生，多见于反复用HN2局部治疗者，HN2局部使用不吸收，骨髓抑制或对生殖方面的影响未观察到。
局部应用BCNU与HN2同样有效，但BCNU可被吸收，需注意其潜在的对造血方面的副作用，使用时间不宜过长，另外用BCNU的病人有出现毛细血管扩张的倾向。局部应用BCNU与HN2同样有效，但BCNU可被吸收，需注意其潜在的对造血方面的副作用，使用时间不宜过长，另外用BCNU的病人有出现毛细血管扩张的倾向。 • 对单一或局部病变，局部EBT同样有效。局部EBT治疗后用HN2作维持治疗。
无论UVB或PUVA对T1期病人均有效。补骨脂素插入DNA中，当接受UAV照射时，可产生光收缩作用使DNA发生铰链从而抑制DNA的复制，一般口服补骨脂素1.5~2小时后接受UVA照射。无论UVB或PUVA对T1期病人均有效。补骨脂素插入DNA中，当接受UAV照射时，可产生光收缩作用使DNA发生铰链从而抑制DNA的复制，一般口服补骨脂素1.5~2小时后接受UVA照射。 • PUVA开始时一周三次直到皮损消失，以后逐渐减少到二周一次。由于有致皮肤癌的危险，维持治疗一般不超过一 年。皮损消失一般需2~6月，CR高达90%，停止治疗大多数复发，但恢复治疗仍有效。
PUVA急性并发症：红斑、瘙痒、皮肤干燥和恶心，远期并发症：患白内障危险性增加，有些病人尤其是接受多次HN2局部治疗者，得皮肤癌或黑素瘤的机会增加。PUVA急性并发症：红斑、瘙痒、皮肤干燥和恶心，远期并发症：患白内障危险性增加，有些病人尤其是接受多次HN2局部治疗者，得皮肤癌或黑素瘤的机会增加。 • UVB对于早期局限性病变同样有效，一天一次或一周三次，皮损消失后逐渐减量直至停用，CR83%。
IB/IIA（全身斑块， T2） 局部HN2，光疗（PUVA），或全身EBT。UVB由于穿透性差，一般不用。斑块特别厚的病人首选全身EBT；病变进展快对局部HN2或光疗无效的病人也需考虑全身EBT。 • 全身EBT结束后，HN2维持治疗至少6个月。EBT总量为36Gy，在十周内分次给予，18~20Gy后休息一周。
全身EBT急性并发症：红斑，脱屑。中长期并发症：脱发，治疗后2~4月大多数人有指（趾）甲暂时缺失。6~12月有出汗不畅及皮肤干燥，偶有散在的毛细血管扩张，鳞状细胞癌及基底细胞癌的危险性增加（曾使用HN2及PUVA）。全身EBT急性并发症：红斑，脱屑。中长期并发症：脱发，治疗后2~4月大多数人有指（趾）甲暂时缺失。6~12月有出汗不畅及皮肤干燥，偶有散在的毛细血管扩张，鳞状细胞癌及基底细胞癌的危险性增加（曾使用HN2及PUVA）。 • HN2局部治疗CR50~70%，全身EBT80~90%，但两者在长期生存方面无差异。
PUVA CR 50-80%。对一种治疗无效可改用其他方法，或采用联合治疗（全身EBT+局部HN2或PUVA+局部HN2或PUVA/全身EBT+ α-干扰素/维甲酸）。 PUVA + α-干扰素CR80%。 PUVA+维甲酸与PUVA单用疗效相似，但可减少PUVA的剂量。
IIB（肿瘤， T3 ）全身EBT CR44-74%，但复发率高，常需局部辅助治疗。对肿瘤数比较少的病人，局部HN2/PUVA+局部EBT。对复发或治疗不佳者采用联合治疗， α-干扰素+PUVA或维甲酸+PUVA。 α-干扰素+PUVA ，CR33%。对难治性病例，也可采用生物治疗+化疗+/-局部治疗，或化疗+全身EBT，加用全身化疗者并不能提高总生存率。
III（红皮病，T4） 皮肤炎症反应严重，皮肤增厚明显，局部治疗刺激大，全身EBT即使剂量低至4Gy，也可产生严重的脱屑反应。无外周血侵犯，低剂量PUVA逐渐加量，CR33-70%，但多在维持时复发，因此PUVA+ α-干扰素可首选或治疗失败时选用，CR62%。
光祛除法常为红皮性MF或Sézary综合征的首选治疗。通常四周一次，病情严重时可2～3周一次，皮损完全消失即逐渐减少次数直至停用，CR21%。对光祛除法反应欠佳者加用α-干扰素，维甲酸可单用或与其他治疗联用。若单药化疗时常用MTX（5～50mg/wk），特别是无皮肤外病变者，CR41%。光祛除法常为红皮性MF或Sézary综合征的首选治疗。通常四周一次，病情严重时可2～3周一次，皮损完全消失即逐渐减少次数直至停用，CR21%。对光祛除法反应欠佳者加用α-干扰素，维甲酸可单用或与其他治疗联用。若单药化疗时常用MTX（5～50mg/wk），特别是无皮肤外病变者，CR41%。
IV期（皮肤外病变） 化疗首选，可与局部治疗和生物治疗联合应用，多药联合治疗CR80~100%，但中位反应时间一般不超过一年。常用CHOP或CVP，其他包括CAVE，COMP， α-干扰素常作为化疗后辅助治疗。 • MTX，vp-16, BLM, VLB或嘌呤拟似物（Fludarabine,2-deoxycoformycin)常作为单药治疗，但疗效较多药联合化疗差。 • α-干扰素、维甲酸可分别单独或联合应用，也可与局部治疗或全身化疗联合应用。
巨电压光放射治疗可部分缓解淋巴结病变，通常与全身化疗或α-干扰素联合应用，对皮肤病变非常广泛的病人也可用全身EBT+化疗。巨电压光放射治疗可部分缓解淋巴结病变，通常与全身化疗或α-干扰素联合应用，对皮肤病变非常广泛的病人也可用全身EBT+化疗。 • ABMT资料有限，有报道6例移植成功，其中五例有效，但这五例中三例有效期不足100天。
新的治疗方法 • 抗T-细胞单抗疗效不佳。 • 重组融合蛋白（IL-2-白喉毒素）正在进行多中心III期临床试验，71个病人进入此项试验，临床分期IB~IV，均表达CD25，随机分成两个剂量组（9ν18µg/kg/d)，静滴5天，22天为一疗程，一共11个疗程。CR、PR分别为10%，20%。IIB或分期更晚的病人存在剂量依赖效应，总有效率在高剂量组为38%，低剂量组为10%。
