F 21: Virusinfektioner overført med arthropoder og gnavere: arbovirus, robovirus og filovirus

1. F 21: Virusinfektioner overført med arthropoder og gnavere:arbovirus, robovirus og filovirus Tove Christensen tc@microbiology.au.dk www.immi.au.dk Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi Aarhus Universitet

2. Arbovirus og robovirus Virus overført af arthropoder (ARthropod-BOrne) og gnavere (ROdent-BOrne) Op til 80 forskellige arbovirus og robovirus kan give sygdom hos mennesker Flavivirus Bunyavirus Filovirus Arenavirus Alfavirus

3. Arbovirus og robovirus: transmission Virus skal kunne inficere ReservoirMennesker Aber Fugle Gnavere Klovdyr etc Virus skal forårsageviræmi hos reservoir organismen VektorMyg Flåter Gnavere Virus skal giveproduktiv infektionhos vektor organismen VærtMennesker

4. Arbovirus og robovirus:(reservoir) → vektor→ (vært) Arthropoder (leddyr) Rodents (gnavere) Myg AedesDengue Gul feber CulexJapansk encefalitis St. Louis ” West Nile ” Mus/rotterHanta: HFRS HPS Lassa feber Flåt IxodesCentraleuropæisk encefalitis RSSE Marburg & Ebola ?

5. Arbovirus smitter IKKE fra person til person(som hovedregel) Derfor er arbovirusinfektionernes udbredelse afhængige af VEKTORERNES udbredelse Udbredelsen af forskellige arter af myg eller flåter kan hurtigt ændres – f.eks. via klimaforandringer

6. Vektor ↔ reservoir → menneske • Mennesker inficeres tilfældigt • Japansk encefalitis, EEE, WEE, “jungle” gul feber • Reservoir er et dyr • Virus eksisterer i en transmissionscyclus mellem arthropod vektor og dyr.

7. Vektor ↔ menneske • Dengue, “urban” gul feber. • Reservoir kan være både menneske og arthropod vektor

9. Arbovirus og robovirus forbindes med to væsentlige sygdomsmanifestationer: Encefalitis Hæmorrhagisk Feber

10. Hvad er viral encefalitis? Litt: Inflammation i hjernen Oftest et tofaset forløb. Efter en inkubationstid på 7-14 dage optræder et influenzalignende sygdomsbillede, der varer nogle få dage. Cirka 1/3 af patienterne udvikler tegn på lymfocytær meningitis eller meningoencefalitis efter et symptomfrit interval på få dage op til tre uger. Infektionen kan ofte forløbe helt ubemærket, eller den kan begynde med CNS-symptomer. Omkring 1/3 af hospitalsindlagte patienter kan forvente at få persisterende mentale eller neurologiske følger af varierende sværhedsgrad.

11. Viral encefalitis: hvilke virus? 5 cases/år 20 cases/år

12. Encefalitis virus har antigent slægtskab West Nile virus (WNV) Kunjin virus (KUN) Murray Valley encephalitis virus (MVE) Japanese B encephalitis virus (JE) Saint Louis encephalitis virus (SLE) Powassan virus (POW) Langat virus (LGT) Louping Ill virus (LI) Tick-borne encephalitis virus (TBE) Central European encephalitis virus (CEE) Russian Spring-Summer encephalitis virus (RSSE) JE Serocomplex (~72-93% homologi) TBE Serocomplex (~77-96% homologi)

13. Flavivirus JEV ? Flavi = gul: gul feber Små RNA virus med envelope fra Golgi membranen Proteiner dannes fra polypeptid, som kløves Tropisme: f.eks monocytter Virus frigives ved cytolyse eller exocytose Gul feber virus WNV • 1 2 • 4 • Dengue virus TBEV

14. Flavivirus oftest bifasisk sygdomsforløbCentraleuropæisk encefalitis (CEE); West Nile (WNV), japansk encefalitis (JE); gul feber; dengue op til 4 uger efter infektion:måskesekundær viræmi efter replikation i det retikuloendotheliale system - infektion af målorganer: hud, CNS, karvægge, lever - gul feber: hæmorrhagisk fase, ikterus, † 50% - CEE: encefalitis hos >20%, † varierende - japansk encefalitis: hos >20%, † 30% • 3-7 dage efter infektion: primær viræmi med influenza-lign. symptomer • - feber • - muskelsmerter - kvalme - træthed - hududslæt Interferon-,-

16. TBEV: CEE og RSSE forekomst afhænger af flåt-arternes udbredelse

17. TBEV: Tick Borne Encephalitis Virus Centraleuropæisk encefalitis (CEE)Russian Spring-Summer encefalitis (RSSE) Flavivirus 14 antigenisk tæt beslægtede virus Overføres af Ixodes arter; disse arters udbredelse forklarer sygdommenes udbredelse (CEE: Ixodes ricinus, RSSE: Ixodes persulcatus) CEE er bifasisk, RSSE monofasisk CEE er mere godartet end RSSE (benign form af CEE på Bornholm) † 1-2 %, alvorlige følgevirkninger op til 20% 1978-1994: Tyskland (især sydlige del) 78 tilfælde i 2007: 250 1991-1996: Estland ca. 100 tilfælde årligt i 1997: 300 i 2007: 150 1991-1993: Sverige 50-80 tilfælde årligt i 2007: 200 2001-2008: Danmark30tilfælde: 8 importerede, 22 på Bornholm

18. TBEV: Tick Borne Encephalitis Virus ”Mistanke om sygdom i sjællandsk skov” En skovarbejder i Gribskov er måske blevet smittet med sygdommen TBE af skovflåter. TBE er i værste fald dødelig og kan ikke behandles. Af Jens Ejsing, ejs@berlingske.dkTorsdag den 20. august 2009, 10:34 'Det, vi skal finde ud af nu, det er to ting: Hvor udbredt er TBE-smitten i de nordsjællandske skove? Er der kun tale om Tokkekøb Hegn, eller måske et bestemt område i Tokkekøb Hegn, eller er der andre skovområder, som det forekommer i? Og det andet, vi skal finde ud af, det er: Er denne her patient en enlig svale?', siger Kåre Mølbak, SSI.

19. ”Skovflåten kan nu koste dig livet” 15-11-09: 07:48 | af: jely TV2 News Danmarks farligste dyr er blevet endnu farligere. Foreløbig har en skovarbejder og en medarbejder i en skovbørnehave været syge i månedsvis, og to hunde er døde som følge af hjernebetændelsen. Hidtil har danske skovflåter uden for Bornholm kun gjort mennesker og dyr syge af borrelia - en mildere sygdom, der typisk først overføres, hvis flåten får lov til at sidde i et døgns tid, og som kan slås ned med penicillin. "Men TBE-virus overføres på få minutter. Den kan ikke behandles. Og man kan dø af den," påpeger Anders Fomsgaard, overlæge og leder af virusforskningen på SSI. ”Skovarbejdere, jægere og andre, der bruger de sjællandske skove intensivt, bør lade sig vaccinere - medmindre der er tale om børn på under 6-7 år, som sygdommen ikke rigtig bider på”.

21. WNV: West Nile Virus Først isoleret i 1937 (Uganda) Udbredelse omkring Nilen i Afrika Sporadiske tilfælde i Sydeuropa kendes fra 1950’erne og frem Beskrevet i USA første gang 1999, få tilfælde omkring New York 20% får symptomer: hurtigt stigende feber, kulderystelser, almen utilpashed, hovedpine. Udslæt ses hos ca. halvdelen af patienterne efter 2-5 dage. Spontan remission ses hos flertallet af patienterne efter 3 – 5 dage. Hos 1% af patienter med symptomer udvikles hjernebetændelse (encefalitis/meningitis/meningo-encefalititis). September 2010: WNV aktivitet i Grækenland WNV retrospektiv undersøgelse i Italien (omfatter 2009): 1,2% af organdonorer seropositive

22. WNV: transmission Overføres til mennesker med myg (arthropod vektor) – mange arter Virus transmission og amplifikation i vilde fugle, specielt kragefugle og høge Reservoir kan være husdyr (heste) Person-person smitte ikke dokumenteret

23. 2 dødsfald

24. 7 dødsfald

25. 10 dødsfald

26. 284 dødsfald

27. 264 dødsfald

28. West Nile virus kan spredes meget hurtigt CDC data fra 2009 Fra nogle få tilfælde omkring New York i 1999 har WNV spredt sig til alle amerikanske stater. Der er iværksat omfattende programmer formonitorering og blodscreening

29. Der findes ingen WNV vaccine Vestnilfeber er en meget sjælden sygdom i Danmark. I de seneste år er der ikke konstateret noget tilfælde hos rejsende, der er vendt hjem fra USA eller andre områder i verden, hvor infektionen optræder. Selvom virus formentlig lejlighedsvis indbringes til Danmark med trækfugle, må det anses for usandsynligt, at myggene kan overføre virus til dyr og mennesker, fordi temperaturerne i Danmark er for lave til at virus kan formere sig i myggene.

30. Hvad er Viral Hæmorrhagisk Feber (VHF)? Litt: blødningsfeber  Diffuse skader i det vaskulære system Præsenteres ofte med influenza-lignende symptomer (infektions-fase) som hos de fleste ikke udvikler sig videre. Kan efter en kort remissionsfase gå over i intoksikations-fase; kan være fatalt. Blødninger: petechia, echymoser, DIC.

31. Globalt er dengue feber og gul febermeget væsentlige sygdomme!

32. VHF: hvilke virus?

33. VHF: Transmission af dengue og gul feber Arthropod vektor: myg Reservoir i primater Gul feber og dengue virus spredes især (men ikke kun) med Aedes aegypti Jungle cyclus Urban cyclus Person-person smitte?

34. Dengue feber en væsentlig sygdom... 50.000.000 tilfælde årligt: 500.000 DHF; 25.000 dødsfald Forekomsten af dengue feber er steget støt i Syd- og Mellemamerika (th) og Sydøstasien (tv) i de seneste 20 år De, som får konstateret dengue feber efter en rejse, udgør sandsynligvis kun en lille del af dem, der har haft sygdommen under rejsen. Hæmorrhagisk dengue feber ses hos omkring 0,2% af de patienter, der har infektionen for første gang og hos ca. 2% af de patienter, der tidligere har haft en dengue infektion og igen er smittet. I de seneste fem år har Statens Serum Institut konstateret adskillige tilfælde af dengue feber hos danske rejsendeefter hjemkomsten.

35. Dengue feber ”overhaler” malaria i DK Denguefeber er den nye pandemiske plage, som rammer over 50 millioner mennesker årligt ifølge WHO. Heraf dør cirka 25.000. Herhjemme var der sidste år 108 registrerede udbrud af denguefeber mod 80 tilfælde af malaria. En voldsom stigning fra kun 28 tilfælde af denguefeber i 2005. »Dengue breder sig ligesom chinkungunya og har nu overhalet malaria som den tropesygdom, flest danskere bringer hjem,« siger direktør Kåre Mølbak fra epidemiologisk afdeling på Statens Serum Institut. Ingeniøren, 26. Sep 2008 For de fleste flavivirus sker infektionen kun den ene vej, fra myg til menneske, fordi mennesker ikke har en tilstrækkelig høj koncentration af virus i kroppen til at gen-inficere myggen. Undtagelserne er gul feber og denguefeber, som begge er veltilpasset til mennesker og uafhængige af andre værter. (Illustration: Developing World Health)

36. Dengue feber Inkubations-fase 5-8 dage:Efter myggestik spredes virus i regionale lymfeknuder, forskellige organer og blodkar (replikation) Infektions-fase 2-3 dage:Abrupt præsentation med feber, kulderystelser, hovedpine, myalgi, rødme, ledsmerter (breakbone) Remissions-fase 1-2 dage Nogle patienter vil herefter få stigende feber, hævede håndflader, fodsåler Dengue-triaden: feber + myalgi + udslæt på arme og ben  resten af kroppen 30% af disse patienter (især børn) vil udvikle fatal sygdom med DHF (dengue hæmorrhagisk feber/DSS (dengue shock syndrom), blødninger (petechiae) og DIC (dissemineret intravasculær coagulation) = Intoksikations-fase

37. Dengue feber – 4 serotyper Dengue-1 virus (DEN-1) Dengue-2 virus (DEN-2) Dengue-3 virus (DEN-3) Dengue-4 virus (DEN-4) DEN Serocomplex (~62-77% homologi)

38. “Enhancing antibodies” 4 serotyper: DEN 1-4 Første dengue infektion normalt relativt fredsommelig. DHF og DSS forekommer oftest hos mennesker, som reinficeres med denguevirus af anden serotype. Inficerede monocytter  proinflammatoriske cytokiner  T celler  flere cytokiner  plasma “leakage” og blødninger   DHF – DSS   Død Ved reinfektion med en anden serotype vil ikke-neutraliserende antistoffer binde til virus og virke meget forstærkende på virus-optag i celler med Fc-receptorer på overfladen (f.eks. monocytter).

39. Dengue feber Petechiae hos dengue patient

40. Dengue: udbredelse af vektor og virus September 2010: Dengue i Nice, Frankrig: A. albopictus Diagnose oftest serologisk Ingen specifik behandling Forebyggelse ved myggebekæmpelse Ingen vaccine (der er forsøg)

41. Gul feber

42. Gul feber 3-500.000 tilfælde årligt; 25.000 dødsfald Inkubations-fase 3-6 dage: Efter myggestik spredes virus til regionale lymfeknuder (replikation) leveren (ikterus, destruktion af hepatocytter via CPE (Councilman inklusionslegemer))milt, knoglemarv, nyrer, CNS, muskelvæv… Infektions-fase 3 dage: Abrupt præsentation med feber, kulderystelser, hovedpine, myalgi, kvalme/opkastninger, næseblod Remissions-fase 1-2 dage Nogle patienter vil herefter få stigende feber, bradycardi gastrointestinale blødninger (beg. antistofdannelse, ingen viræmi). 50% af disse patienter vil udvikle fatal sygdom med alvorlige blødninger, oliguria og hypotension (dag 7-10 efter symptomdebut) = Intoksikations-fase

43. Gul feber: udbredelse Diagnose oftest serologisk Ingen specifik behandling Vaccine (levende, svækket)

44. Dengue og gul feber i Europa: udbredelse af vektor

45. Robovirus

46. To eksempler på robovirus:Hantavirus Lassavirus

47. Hantavirus Bunyaviridiae (største pattedyrs-patogene virusfamilie) Middelstore RNAvirus med envelope, segmenteret genom HantaanAsien (Koreakrigen..) HFRS † 5 - 15% Sin NombreUSA HPS † > 50% PuumalaNordeuropa (DK..) Nephropatia epidemica Smitter via urin/fæces fra inficerede gnavere HFRS: Hæmorrhagisk feber med renalt syndrom HPS: Hanta pulmonært syndrom Nephropatia Epidemica (NE) er den hyppigst forekommende hantavirus-sygdom i Skandinavien og Vesteuropa. Sygdomsforløbet er forholdsvis mildt med influenzalignende symptomer efterfulgt af nyreinsufficiens. Nogle patienter har desuden en øget blødningstendens.

48. Hantavirus:Puumalavirus findes i rødmus-populationen omkring Svendborg

49. Hantavirus:Puumalavirus findes i rødmus-populationen omkring Svendborg... Retrospektivt studium på sydFyn 1996-2007: Serologisk bekræftet infektion hos 128 personer M:F ca. 3:1 9 måtte i dialyse Seroprævalens i højrisiko-gruppe på sydFyn (orienteringsløbere): 7% (ingen manifeste symptomer) Skarphedinsson S, Thiesson H, Simonsen S, Teglbjærg L. 18th ECCMID/26th ICC abstract NE er en mildt forløbende form af HFRS: Hæmorrhagisk feber med renalt syndrom HFRS forløb: Inkubationsfase: 16 dage Febril fase: 5 dage Hypotensionsfase: 2 dage Oligurisk fase: 5 dage Diuretisk fase: 5 dage Rekonvalescens: 25 dage

50. Hanta virus: TransmissionSin nombre - HPS