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I Curso de intervenciones terapéuticas en los trastornos mentales de la infancia y la adolescencia: “ANTIDEPRESIVOSâ€

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I Curso de intervenciones terapéuticas en los trastornos mentales de la infancia y la adolescencia: “ANTIDEPRESIVOS”. Óscar Herreros Hospital Universitario de Canarias La Laguna - Tenerife. 1.- Antidepresivos tricíclicos. Antidepresivos tricíclicos: utilidad clínica.

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I Curso de intervenciones terapéuticas en los trastornos mentales de la infancia y la adolescencia:“ANTIDEPRESIVOS”

Óscar Herreros

Hospital Universitario de Canarias

La Laguna - Tenerife

fobia escolar y ansiedad de separaci n
Fobia escolar y ansiedad de separación
  • Imipramina:
    • Gittelman-Klein and Klein (1973) (estudio a 6 semanas doble ciego, signif. frente a placebo)
    • Klein et al. (1992) (doble ciego, no signif.)
    • Bernstein et al. (1990) (doble ciego con alprazolam y placebo, no signif.)
  • Clorimipramina:
    • Berney et al. (1981) (doble ciego, no signif.)
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TDAH
  • Imipramina:
    • Winsberg et al. (1972) (frente a dextroanfetamina y placebo: ambos signif.)
    • Rapoport et al. (1974) (frente a metilfenidato y placebo: ambos signif.)
    • Werry et al. (1979) (frente a metilfenidato y placebo: ambos signif., e IMI superior a MPH)
  • Desipramina:
    • Garfinkel et al. (1983) (frente a clorimipramina, metilfenidato y placebo: MPH superior en stms. conductuales, ATC en afectivos)
    • Biederman et al. (1989) (superior frente a placebo)
    • Singer et al. (1995) (frente a clonidina y placebo en TDAH y Tourette, superior a ambos)
tdah inconvenientes
TDAH: inconvenientes
  • Posible disminución de la eficacia y aumento de la hostilidad con el tiempo (Quinn and Rapoport, 1975)
  • Casos descritos de muerte súbita con el uso de desipramina
depresi n mayor
Depresión Mayor
  • Imipramina:
    • Resultados negativos frente a placebo (Puig-Antich et al., 1987)
  • Nortriptilina:
    • Resultados negativos frente a placebo (Geller et al., 1992)
  • Desipramina:
    • Resultados negativos frente a placebo (Boulos et al., 1991; Kutcher et al., 1994; Klein et al., 1998)
  • Amitriptilina:
    • Resultados negativos frente a placebo (Kye et al., 1996; Birmaher et al., 1998)
atc e ineficacia en depresi n
ATC e ineficacia en depresión
  • Alta tasa de respuestas a placebo
  • Sesgos muestrales (casos graves, resistentes, crónicos)
  • Alta comorbilidad
  • Dificultades para tipificar un inicio de Trastorno Bipolar
trastorno obsesivo compulsivo
Trastorno Obsesivo Compulsivo
  • Clorimipramina:
    • DeVeaugh-Geiss et al. (1992): resultados significativos frente a placebo
    • Flament et al. (1985): resultados significativos frente a placebo
trastorno autista
Trastorno Autista
  • Clorimipramina: eficaz para las conductas ritualistas (Gordon et al., 1993) frente a desipramina y placebo
enuresis nocturna
Enuresis nocturna
  • Múltiples estudios doble ciego certifican su utilidad en este trastorno, sobre todo de Imipramina (Poussaint y Ditman, 1965; Rapoport et al., 1980)
efectos cardiovasculares
Efectos cardiovasculares
  • Muertes súbitas inexplicables (Abramowicz, 1990; Biederman, 1991; Riddle et al., 1993; Varley et al., 1997)
  • Cambios en el ECG en los tratamientos a largo plazo (Leonard et al., 1995) que recomiendan monitorización periódica del paciente
sistema nervioso aut nomo
Sistema nervioso autónomo
  • Disminución de la tasa de latido cardíaco (Walsh et al., 1994; Mezzacappa et al., 1998)
atc enfoques futuros
ATC: enfoques futuros
  • Valorar su seguridad y eficacia frente a los nuevos antidepresivos
  • Valorar la incidencia real de muertes súbitas
  • Valorar su utilidad en relación al momento madurativo del SNC
atc relevancia cl nica
ATC: relevancia clínica
  • Con los datos actuales disponibles, no deben considerarse de primera elección en las intervenciones psicofarmacológicas en niños y adolescentes.
  • En todo caso, su prescripción debe implicar el control ECG periódico
isrss ventajas sobre los atc
ISRSs: ventajas sobre los ATC
  • Mayor seguridad
  • Menor toxicidad
  • Menos efectos secundarios
  • Mayor espectro de acción (teórico)
isrss peculiaridades
ISRSs: peculiaridades
  • Es posible que, para alcanzar niveles plasmáticos similares que en adultos, la dosis relativa por kilo de peso sea mayor, por lo que la dosis total en niños y adolescentes podría ser similar (o incluso mayor) que en adultos
depresi n
Depresión
  • Fluoxetina: dos estudios doble ciego frente a placebo en pacientes “resistentes” (Boulos et al., 1992; Ghaziuddin et al., 1995) y un tercero en depresión mayor en niños y adolescentes (Emslie et al., 1997) significativos, más un estudio de seguimiento a largo plazo (Emslie et al., 1998)
  • Sertralina: estudios doble ciego significativos (Wagner et al., 2003)
  • Paroxetina: estudios doble ciego y abiertos significativos (Miranda et al., 2003; Rey-Sánchez y Gutiérrez-Casares, 1997)
  • Citalopram: estudios abiertos favorables
trastorno obsesivo compulsivo 1
Trastorno Obsesivo Compulsivo (1)
  • Fluvoxamina: estudios multicéntricos doble ciego frente a placebo positivos (Riddle et al., 2001; Riddle et al., 1996)
  • Sertralina: estudios doble ciego frente a placebo y de seguimiento a largo plazo signifs. (Wagner et al., 2003; Cook et al., 2001; March et al., 1998; Wolkow et al., 1997)

AMBOS APROBADOS PARA ESTE USO EN NIÑOS

  • Fluoxetina: estudios doble ciego frente a placebo y de seguimiento a largo plazo signifs. (Liebowitz et al., 2002; Geller et al., 2001; Geller et al., 1995)
trastorno obsesivo compulsivo 2
Trastorno Obsesivo Compulsivo (2)
  • Fluoxetina: estudio doble ciego frente a placebo signif. (Riddle et al., 1992)
  • Citalopram: estudios abiertos significativos (Mukaddes et al., 2003; Thomsen, 1997; Thomsen et al., 1995)
  • Paroxetina: estudios ciegos y abiertos significativos (Geller et al., 2003;
trastornos del espectro obsesivo
Trastornos del espectro obsesivo
  • Rituales en autismo
  • Conductas autolesivas
  • Tricotilomanía
  • Tics / Tourette
mutismo selectivo
Mutismo selectivo
  • Fluoxetina: dos estudio dobles ciego (Black et al., 1992; Black y Uhde, 1994) con un total de 21 pacientes, más un estudio abierto (Dummit et al., 1996) y varios “case report”
  • Sertralina: estudio doble ciego significativo (Carlson et al., 1999)
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TDAH
  • Fenfluramina: ineficaz (Donnelly et al., 1989)
  • Fluoxetina: posible utilidad en síntomas afectivos fundamentalmente (Barrickman et al., 1991; Gammon and Brown, 1993)
trastornos generalizados del desarrollo
Trastornos generalizados del desarrollo
  • Inciden fundamentalmente en ansiedad, síntomas afectivos, impulsividad, agresividad y esterotipias
    • Citalopram: Namerow et al. (2003), Couturier y Nicolson (2002)
    • Sertralina: McDougle et al. (1998), Steingard et al. (1997)
    • Fluvoxamina: Martin et al. (2003), McDougle et al. (1996)
    • Fluoxetina: DeLong et al. (2002, 1998)
otras posibles utilidades
Otras posibles utilidades
  • Impulsividad conductual y agresividad
  • Ansiedad de separación (fluoxetina)
  • Ansiedad social (fluoxetina)
  • Fobia escolar (fluoxetina)
  • Trastorno de estrés postraumático
  • Enuresis nocturna monosintomática (fluvoxamina)
  • Tics / Síndrome de Tourette (¿?)
isrss efectos adversos1
ISRSs: efectos adversos
  • Escaso impacto en el ECG
  • Seguridad en sobredosis (Riddle et al., 1989; Feierabend, 1995)
  • Agitación/desinhibición conductual, acatisia
  • Riesgo suicida
  • Manía (Riddle et al., 1990; Geller et al., 1993; Peet, 1994): ¿”revelador” de Trastornos Bipolares?
  • Efectos gastrointestinales transitorios
  • Insomnio
venlafaxina
Venlafaxina
  • Ineficaz en depresión en un pequeño estudio frente a placebo (Mandoki et al., 1997), aunque a dosis probablemente bajas
  • Efecto favorable en fobia social y ansiedad de separación
  • TGDs: efecto favorable a dosis bajas en inatención e hiperactividad, conductas repetitivas e intereses restringidos, déficits sociales, funciones comunicativas (Hollander et al., 2000).
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Bupropion
  • Venlafaxina
  • Reboxetina
  • Atomoxetina
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DEX: dextroanfetamina; MPH: metilfenidato; CL: clonidina; PL: placebo; NT: nortriptilina; BUP: bupropión;

VEN: venlafaxina; PT: protriptilina; DIM: desipramina; FLX: fluoxetina;

NP: no procede; DE: desviación estándar; ICG: Escala de Impresión Clínica Global;

ADHDRS: ADHD Rating Scale-IV de DuPaul.

tdah y reboxetina
TDAH y reboxetina
  • Inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina
  • Inhibición del transportador noradrenérgico presináptico
  • Escasa afinidad por sistemas muscarínico, colinérgico, histaminérgico, serotoninérgico y α1 y 2 adrenérgico
  • Vida media en plasma de 4 a 19 horas
herreros et al 2003

12th Meeting – European Society for Child & Adolescent Psychiatry

Herreros et al., 2003

N = 23 niños entre 5 y 14 años

Estudio abierto con reboxetina, prospectivo, de dosis variable (ascendente)

Inclusión: no respondedores a metilfenidato o efectos adversos

Pauta: inicio con 1 mgr/24 horas y ascensos quincenales de 1 mgr según clínica y efectos secundarios (en una o dos tomas/día) hasta 8 mgrs.

Evaluación: ADHD-RS-IV

4 retiradas: ninguno por efectos secundarios

reboxetina y tdah resultados finales 1
Reboxetina y TDAH: resultados finales (1)

p<0,001

Herreros et al., 2003

Herreros et al., 2003

reboxetina y tdah resultados finales 2
Reboxetina y TDAH: resultados finales (2)

SUBESCALAS

Respuesta definida como una disminución de al menos un 30% entre la puntuación inicial y la final en la escala ADHD-RS-IV (total y subscalas)

Herreros et al., 2003

Herreros et al., 2003

atomoxetina
Atomoxetina
  • Inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina
  • Inhibición del transportador noradrenérgico presináptico
  • Escasa afinidad por sistemas muscarínico, colinérgico, histaminérgico, serotoninérgico y α1 y 2 adrenérgico
  • Vida media en plasma de 4 a 19 horas
  • Metabolización mediante el citocromo P450 2D6
  • Un metabolito activo (4-hidroxiatomoxetina)
michelson et al 2001

Michelson et al., 2001

  • N = 297 niños de 8 a 18 años
  • Estudio multicéntrico de 8 semanas, randomizado
  • Evaluación: ADHD-RS-IV y CPRS-R:S para padres, ICG y CHQ
  • 4 grupos de tratamiento:
      • Placebo (n = 84, 12 abandonos)
      • Atomoxetina 0,5 mg/kg/día (n = 44, 10 abandonos)
      • Atomoxetina 1,2 mg/kg/día (n = 84, 15 abandonos)
      • Atomoxetina 1,8 mg/kg/día (n = 85, 12 abandonos)

Pediatrics, 108 (5): E83

cambios medios en adhd rs iv
Cambios medios en ADHD-RS-IV

p < 0,05

Michelson et al., 2001

cambios medios en cprs r s
Cambios medios en CPRS-R:S

p < 0,05

Michelson et al., 2001

kratochvil et al 2001

Kratochvil et al., 2001

  • N = 228 niños de 7 a 15 años
  • Estudio de 10 semanas, randomizado, abierto, multicéntrico
  • Evaluación: ADHD-RS-IV y CPRS-R:S para padres e ICG
  • Dosis flexibles según respuesta y efectos secundarios
  • 2 grupos de tratamiento:
      • Metilfenidato (n = 44)
      • Atomoxetina 0,5 mg/kg/día (n = 184)

AACAP Meeting, Honolulu, 2001

finalizaciones abandonos
Finalizaciones/abandonos

Kratochvil et al., 2001

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Cambios en CGI y CPRS

Kratochvil et al., 2001

weiss et al 2003

Weiss et al., 2003

Am Acad Child Adolesc Psychiatry 50th Annual Meeting, Octubre 2003

N = 153 niños entre 8 y 12 años

Estudio doble ciego controlado con placebo, randomizado 2:1, prospectivo, de dosis variable según clínica (0,8-1,8 mg/kg/día)

Dosis única diaria (en la mañana)

Evaluación: ADHD-RS-IV, CTRS (para profesores), ICG

21 abandonos, 6 por efectos secundarios

Duración: 7 semanas

resultados finales
Resultados finales

ADHD-RS-IV VERSIÓN PROFESORES

Weiss et al., 2003

efectos adversos
Efectos adversos

Weiss et al., 2003

slide56
En general, hay más similitudes que diferencias entre la depresión infanto-juvenil y la del adulto (de orden fenomenológico, genético y biológico), por lo que sería de esperar, a falta de estudios suficientemente demostrativos, una evolución a la continuidad en la vida adulta
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Asociación entre ansiedad de separación y trastorno de pánico (Pine et al., 1996)
  • Asociación entre mutismo selectivo y fobia social (Black and Uhde, 1992)
  • Continuidad del TOC (March and Leonard, 1996)
enfoques futuros
Enfoques futuros
  • Describir su farmacocinética/dinámica
  • Determinar dosis adecuadas
  • Valorar su seguridad y eficacia
  • Valorar su utilidad en relación al momento madurativo del SNC
  • Determinar su utilidad e impacto neuromadurativo en el uso a largo plazo
  • Aclarar las consideraciones éticas respecto a su uso
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Caso Clínico 1 ___________

  • Paciente varón de 5 años remitido a consulta desde Pediatría (AP) por inhibición/rechazo social, lenguaje escaso y rabietas frecuentes
  • Sin historia familiar ni personal releventes
  • Se solicita evaluación psicométrica y valorar/descartar Trastorno Generalizado del Desarrollo
  • Demandas escolares en línea similar
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Caso Clínico 1 ___________

  • En la evaluación psicopatológica del paciente, se objetivan síntomas similares desde los 2-3 años, entre los que destacan:
    • “Rabietas”, sin una finalidad clara sino ligadas a situaciones de estrés (aglomeraciones de gente, separación de la madre, etc)
    • Dificultades de adaptación desde la guardería (tuvieron que quitarle), que persisten ahora en el colegio
    • Excesivo apego físico a la madre
    • Episodios críticos en el domicilio en relación con temores fantasmáticos, soledad, oscuridad, etc.
    • Escasas relaciones con pares
    • Afectación del rendimiento académico
slide64

Caso Clínico 1 ___________

  • Estudios psicométricos normales
  • Se diagnostica de un Trastorno Ansioso, con sintomatología compatible con:
    • Ansiedad de separación
    • Crisis de pánico con agorafobia
    • Fobia social
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Caso Clínico 1 ___________

  • Se inicia tratamiento psicofarmacológico con SERTRALINA a dosis crecientes según clínica y efectos secundarios desde 25 mg/día
  • Dosis máxima alcanzada: 50 mg/día, sin efectos adversos significativos
  • Remisión completa de los síntomas en 2 meses, manteniéndose estable con dicha dosis durante 3 años
  • En el intermedio se ha ensayado una retirada del ttº, con posterior recaída y reinstauración con buena respuesta
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Caso Clínico 2 ___________

  • Paciente varón de 15 años remitido por trastornos de conducta externalizantes hasta la agresividad física en su domicilio, fracaso escolar en los últimos 2 años con rendimiento previo bueno y pequeños robos en el medio familiar
  • Sin antecedentes personales ni familiares relevantes
  • Separación de los padres 3 años antes
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Caso Clínico 2 ___________

  • Estudios psicométricos normales
  • En la evaluación psicopatológica del paciente destacan: pasividad y desmotivación, baja autoestima, negativismo y desafíos constantes e inquietud motora fina en la consulta
  • Refiere el paciente un sentimiento de culpa por la separación de los padres (aunque sus trastornos de conducta se iniciaron después), y sentimientos de abandono y desvalimiento
slide68

Caso Clínico 2____________

  • Se concluye un diagnóstico de Episodio Depresivo Moderado, y se inicia tratamiento con SERTRALINA (50 mg/día y a los 15 días 100 mg/día)
  • Se objetiva una respuesta inicial positiva desde el primer control a las dos semanas.
  • Tras dos meses, han remitido los trastornos conductuales, el afecto del paciente se ha normalizado y el rendimiento académico inicia una recuperación
slide69

Caso Clínico 2____________

  • Pasados otros dos meses, el paciente ha abandonado el tratamiento, se niega a volver a consulta y ha reaparecido la sintomatología conductual
  • Refiere por teléfono que el abandono se ha debido a que “no servía para nada”, “le seguían tratando igual”, “no le hacían caso”
slide70

Caso Clínico 3____________

  • Paciente mujer de 11 años diagnosticada de Autismo
  • Acude remitida desde su USM por presentar conductas repetitivas y trastornos comportamentales con agresividad
  • La madre refiere también hiperorexia
slide71

Caso Clínico 3____________

  • Se inicia tratamiento con FLUOXETINA, de forma progresiva hasta llegar a 30 mgrs/día en dos meses, con lo que el comportamiento en los medios social, escolar y familiar se ajusta notablemente.
  • Persisten algunas conductas obsesivoides, pero no interfieren con la vida de la paciente ni de su familia y tolera su corrección
  • Ha remitido la hiperorexia
slide72

Caso Clínico 4 ___________

  • Paciente mujer de 12 años remitido desde su USM por “depresión grave resistente” de 6 meses de evolución
  • Sin antecedentes personales relevantes
  • Hermano diagnosticado de Trastorno de Conducta
slide73

Caso Clínico 4 ___________

  • Tras su evaluación psicopatológica se concluye un diagnóstico de Episodio Depresivo Grave y se inicia tratamiento con CITALOPRAM hasta 20 mg/día
  • Se habían ensayado antes tratamientos farmacológicos, siempre a dosis ineficaces y durantes tiempos muy cortos
slide74

Caso Clínico 4 ___________

  • Pasado un mes, hay una remisión completa del episodio depresivo.
  • Pasado otro mes, la paciente inicia sintomatología compatible con un episodio maniaco, por lo que se retira el tratamiento.
  • Tras 3 semanas de evolución hipomaniaca, se reformula el diagnóstico: Trastorno Bipolar
slide75

Caso Clínico 4 ___________

  • Actualmente, tras 4 años de tratamiento con LITIO en rango terapéutico (0,9 mEq/lt con dos comprimidos/día de PLENUR), la apciente se ha mantenido estable y sin nuevos episodios maníacos ni depresivos.
  • El hermano ha evolucionado a un Trastorno Esquizoafectivo