HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA: EVIDENCIA E IMPLICANCIAS CLÍNICAS

1. HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA: EVIDENCIA E IMPLICANCIAS CLÍNICAS David E. Vaillancourt, Daniel Schonfeld, BS, YoungbinKwak, PhD,4 Nicolaas I. Bohnen, et all Movement Disorders, Vol. 28, No. 14, 2013 Dra. Paulina Meza

2. RESUMEN - INTRODUCCION • Levodopa mejora síntomas motores en pacientes EP • Terapia dopaminérgica puede mejorar funciones cognitivas en algunos pacientes y EMPEORARLAS EN OTROS. • Medicamentos dopaminérgicos pueden afectar estructuras neurales intactas y afectar comportamiento asociado a estas estructuras • Aprendizaje inverso, secuencias motoras Relevante en nuestra sociedad por demandas tecnológicas que requiere aprendizaje nuevo motor y adaptación actividades vida diaria

3. TÓPICOS • Fisiología de la hipótesis sobredosis dopamina • Efectos negativos de medicación dopaminérgica en aprendizaje (inverso, y secuencial motor) • Polimorfismos genéticos y alteración aprendizaje • Implicancias clínicas y conclusión

4. BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA Vía nigroestriatal Vía mesolímbica y mesocortical inerva sist.limbico y neocortex

5. BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA Área tegmental ventral Estudios 18 F-dopa – tomografía emisión positrones)

6. BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA Gradiente denervación nigroestriatal de dorsal posterior a ventral anterior en EP a través de diferentes estadíos de severidad

7. BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS SOBREDOSIS DOPAMINA Factores que pueden modular los efectos de la medicación dopaminérgica en el rendimiento, incluyendo las etapas de la enfermedad, la estructura estriatal ocupado por la tarea y el genotipo que regulan la disponibilidad de la dopamina endógena • La hipótesis de una sobredosis de dopamina propone : • cuando los pacientes con EP están con OFF L-dopa su desempeño en tareas como aprendizaje inverso es óptimo (COF)(estriado ventral), mientras que en tareas set – switching se ve afectada (estriado dorsal).  INVERSO es con ON levodopa • Efectos sobredosis dopamina en corteza prefrontal  vías dopaminérgicasmesocorticales proyectan desde ATV a corteza frontal

8. APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON El aprendizaje inverso se basa estructuras subcorticales ventrales, núcleo accumbes, caudado que están indemnes en EP leve a moderada

9. APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON Circuito cuerpo estriado dorsal- frontal Circuito cuerpo estriado ventral - frontal Aprendizaje inverso está deteriorado con ON medicación La dopamina estimula los receptores en ganglios basales y corteza prefrontal (D2 más abundantes gl basales que corteza mecanismo compuerta)

10. APRENDIZAJE INVERSO Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON APRENDIZAJE INVERSO (castigo –recompensa)

11. APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON • El aprendizaje secuencial motor en FAB es “nudillo-canto-palma” también combinar elementos individuales de acción en un movimiento suave y cohesivo. • Conducir, tocar instrumento musical , sirve protocolos rehabilitación física Individuos SANOS , el aprendizaje secuencias motoras se basa cuerpo estriado

12. APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON • Diversos estudios indican que el aprendizaje de secuencias motoras se ve alterado por L-dopa • Pacientes con Parkinson aprendieron nuevas secuencias motoras más rápido en las primeras etapas enfermedad al estar en OFF, comparado con velocidad de aprendizaje al estar en ON • Al convertirse secuencias bien aprendidas  las realizan mejor al estar en ON que en OFF Al avanzar el aprendizaje, el rendimiento comenzó a mejorar Evaluados en ON (L-dopa o agonistas) Mejoría aprendizaje temprano = grupo control para fase inicial aprendizake Evaluados en OFF (12-18 hrs )

13. APRENDIZAJE SECUENCIAS MOTORAS Y DOPAMINA EN ENFERMEDAD PARKINSON • L-dopa se asocia a disminución reclutamiento neuronal putamen VENTRAL durante fase temprana aprendizaje secuencial motor

14. GENOTIPO Y MEDICACIÓN DOPAMINÉRGICA EN FUNCIÓN COGNITIVA Estudios indican que la medicación dopaminergica puede conducir mal rendimiento en ciertas tareas cognitivas dependiendo del genotipo del paciente • La actividad de la corteza prefrontal está influenciada por el genotipo de la COMT • Utilizando RNM funcional •  EP homocigotos para valina ALTA ACTIVIDAD COMT •  EP homocigotos metionina  BAJA ACTIVIDAD COMT

15. IMPLICANCIAS CLÍNICAS Y CONCLUSIONES • Claro consenso de gran cantidad de literatura que terapia dopaminérgica puede mejorar funciones cognitivas en algunos pacientes y empeorar en otros • La hipótesis sobredosis dopamina da un marco conceptual para comprender las respuestas cognitivas individuales de los pacientes a los fármacos en EP • La relación de U invertida entre niveles de dopamina y rendimiento es compleja e incluye muchos factores.  factor crítico es topografía denervación nigroestriatal • También influye el genotipo individual, la farmacoterapiadopaminérgica, y polimorfismo genes individuales como COMT

16. IMPLICANCIAS CLÍNICAS Y CONCLUSIONES • Los efectos sobredosis de dopamina sobre estriado se ha identificado en tareas de aprendizaje inverso y secuencias motoras lo que influye en actualidad pacientes EP  avances tecnológicos en sociedad • Un indicador clave de efecto adverso de la terapia dopaminérgica, en el aprendizaje es presencia de enfermedad leve, en la cual el efecto de sobredosis de dopamina es más prevalente • Puede ayudar : Administrar dosis mínima eficaz , prudente es considerar ejercicio para disminuir síntomas motores (equilibrio y resistencia) • Se necesitan estudios para determinar si exceso dopamina exógena dentro estriado anteroventral y proyecciones corticales puede ser factor conductas impulsivas

17. GRACIAS….