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Quimioterapia en primera y sucesivas líneas en CPHR

Quimioterapia en primera y sucesivas líneas en CPHR. Antonio González. TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO. Castración (cirugía o análogos LHRH) + Antiandrógeno  Añadir antiandrógeno en pacientes sin BAC  Retirar antiandrógeno  ENFERMEDAD ANDRÓGENO INDEPENDIENTE

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Quimioterapia en primera y sucesivas líneas en CPHR

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Presentation Transcript

  1. Quimioterapia en primera y sucesivas líneas en CPHR Antonio González

  2. TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO Castración (cirugía o análogos LHRH) + Antiandrógeno  Añadir antiandrógeno en pacientes sin BAC  Retirar antiandrógeno  ENFERMEDAD ANDRÓGENO INDEPENDIENTE Segunda línea hormonal (estrógenos, ketoconazol, esteroides)  ENFERMEDAD HORMONORESISTENTE (Andrógeno independiente-Hormono insensible)

  3. PROSTATE CANCER CLINICAL STATES SCHER et al. Local Therapy Androgen Ablation ORGAN CONFINED METASTATIC DISEASE 12-24 m 6 m CLINICAL METASTASIS AI ASYMPTOMATIC CLINICAL METASTASIS AI SYMPTOMATIC RISING PSA HORMONE NAIVE LOCALLY ADVANCED DISEASE RISING PSA ANDROGEN INDEPENDENT Chemotherapy Secon line Hormonal Therapy

  4. ¿Porqué la quimioterapia es el tratamiento de elección en CPHR? • Nuestra población anciana tiene alta expectativa de vida con buena calidad. • Excelentes cuidados de soporte. • Disponemos de criterios de valoración de eficacia. • 2 ensayos aleatorizados han demostrado beneficio en supervivencia con docetaxel • Aproximación multidisciplinaria al CPHR

  5. SWOG 9916Fase III de Docetaxel + Estramustine versus Mitoxantrone + Prednisone en Pacientes con CPHR D. Petrylak. N Engl J Med, Oct 2004 770 hormone-refractory advanced prostate cancer patients progressing after antiandrogen withdrawal Docetaxel 60 mg/m2 d2 + Estramustine 280 mg TID d1-5 Q 3 Weeks RANDOMIZE Mitoxantrone 12 mg/m2 d1 + Prednisone 5 mg BID d1-21 Q 3 Weeks *Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily + ASA 325 mg PO daily was added Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m2 and 14 mg/m2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1

  6. SWOG 9916: OVERALL SURVIVAL

  7. 20 18 16 14 12 % of patients D/E 10 M/P 8 6 4 2 0 Pain Neurologic Metabolic Infection Hematologic GI Flu-like symptoms Cardiovascular SWOG 9916GRADE > 3 TOXICITY - there was no difference in toxic deaths between treatment arms

  8. TAX327: STUDY DESIGN I. Tannock. N Engl J Med, Oct 2004 1006 AI M+ prostate cancer patients Stratification: Pain level PPI ≥ 2 or AS ≥ 10 vs. PPI < 2 or AS < 10 KPS ≤70 vs. ≥ 80 Docetaxel 75 mg/m2 q3 wks + Prednisone 5 mg bid R A N D O M I Z E Docetaxel 30 mg/m2 wkly 5 of 6 wks +Prednisone 5 mg bid Mitoxantrone 12 mg/m2 q3 wks + Prednisone 5 mg bid Treatment duration in all 3 arms = 30 wks

  9. TAX 327: OVERALL SURVIVAL

  10. Median OS 18.9 m 16.5 m HR 0.76 (0.62-0.94) P=0.009

  11. TAX 327: CONCLUSIONES Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas • Es seguro • Aumenta significativamente: • - Supervivencia(18.9 vs 16.5 meses) • 24% reduccion del riesgo de muerte • ( 95% CI 0.62-0.94, p=.009) • RespuestaPSA - 45% vs. 32%,p=.0005 • Respuesta dolor - 35% vs. 22%,p=.01 • Calidad de vida - 22% vs 13%, p= .009

  12. ¿Por qué los resultados de TAX 327 son sólidos? • La reducción en la mortalidad del 24% observada en un dato más significativo que el incremento en las medianas. • Docetaxel se comparó con un régimen activo. • Se permitía cruzamiento. • Supuso un cambio en la concepción del CPHR en particular y del CP en general

  13. ¿Qué otras cosas hemos aprendido de TAX 327?

  14. ¿Qué otras cosas hemos aprendido de TAX 327? • Existe beneficio en pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos

  15. ¿Qué otras cosas hemos aprendido de TAX 327? • Existe beneficio en pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos • Docetaxel no deteriora de forma significativa la calidad de vida de los pacientes mínimamente sintomáticos.

  16. ¿Qué otras cosas hemos aprendido de TAX 327? • Existe beneficio en pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos • Docetaxel no deteriora de forma significativa la calidad de vida de los pacientes mínimamente sintomáticos. • Un descenso de PSA > 30% en los primeros 3 meses de tratamiento es un predictor de beneficio en supervivencia global (HR 0.5)

  17. ¿Qué cuestiones no están resueltas? • Cuando comenzar tratamiento en pacientes asintomáticos: ¿Cómo seleccionar pacientes con enfermedad rápidamente progresiva?

  18. Nomograma TAX327

  19. ¿Cómo identificar el paciente mínimamente sintomático de alto riesgo? • Presencia de metástasis hepáticas • Número de localizaciones metastásicas (< 2 vs > 2) • Presencia de dolor al inicio del tratamiento • Karnofsky ( < 80 vs > 80) • Progresión basada en enfermedad medible. • Progresión de enfermedad basada en empeoramiento de la GO. • Grado tumoral medido por escala Gleason (< 8 vs > 8) • PSA doubling time (< 55 días vs > 55 días) • Cifra elevada de PSA basal • Hemoglobina baja. • Fosfatasa alcalina elevada. Armstrong et al. Clin Cancer Res 2007; 13: 6396-6403

  20. PSADT and OS in TAX-327

  21. ¿Qué cuestiones no están resueltas? • Cuando comenzar tratamiento en pacientes asintomáticos: ¿Cómo seleccionar pacientes con enfermedad rápidamente progresiva? • Cuando parar tratamiento: ¿Existe alguna opción para el tratamiento intermitente?

  22. Tratamiento intermitente • Datos de estudios fase II muestran que es factible con mediana de “vacaciones de quimioterapia” de 4 meses, y respuesta a la reintroducción de docetaxel en el 50% de pacientes • Se necesitan estudios randomizados con especial atención a la calidad de vida.

  23. Segunda Línea

  24. Opciones • Ensayos clínicos • Cuidados de soporte • Nuevos fármacos • Retratamiento con docetaxel • Fármacos clásicos

  25. Outcomes with second line chemotherapy in HRPC 108 patients initially treated with microtubule-base chemotherapy Subsequent therapy: taxanes, mitoxantrone, doxorubicin, cyclophosphamide or investigational agent. Beekman. Clin Prostate Cancer 2005; Sep 4(2): 86-90

  26. Opciones • Ensayos clínicos • Cuidados de soporte • Nuevos fármacos • Satraplatino • Epotilonas: Ixabepilona, Patupilona,… • Retratamiento con docetaxel • Fármacos Clásicos

  27. IXABEPILONE Randomized phase II study of ixabepilone or MP in patients with taxane resistant HRPC Ixabepilone Mitoxantrone/ Prednisone Taxane-refractory HRPC Second Line Third Line Mitoxantrone/ Prednisone Crossover for progression or toxicity Ixabepilone Rosemberg et al. Cancer 2007, Aug

  28. IXABEPILONE Randomized phase II study of ixabepilone or MP in patients with taxane resistant HRPC Pacientes con CPHR con progresión durante taxano o en los 60 días siguientes MP: Mitoxantrone 14 mg/m2/d cada 21 días + Prednisona 5 mg/12 horas. Ix: Ixabepilona 35 mg/m2 cada 21 días Rosemberg et al. Cancer 2007, Aug

  29. SPARC Satraplatin and Prednisone Against Refractory Cancer trialD. Petrylak et al. Prostate ASCO Symposium 2007. A#145 Rationale Satraplatin is novel oral platinum compound with antitumor activity in HRPC (C. Sternberg. Oncology 2005) Sat 80 mg/m2/day x 5 d q5w + Pred 5 mg BID qd 950 pts D2 HRPC Failure 1 prior CT Stratified by: PS / PPI / Type of PD (PSA vs other) Random 2:1 Placebo + Pred 5 mg BID qd Primary endopint: PFS (694 events needed to detect HR 1.3 with 90% power) (Definition of PD: symptomatic, radiologic, skeletal event, death)

  30. 30% 16% 17% 7% SPARC: Survival 2.6 m 14.2 m

  31. Opciones • Ensayos clínicos • Cuidados de soporte • Nuevos fármacos • Retratamiento con docetaxel • Fármacos clásicos

  32. ASCENT 250 patients randomized to weekly docetaxel 36 mg/m2 + high dose calcitriol Patients were offered to interrupt therapy if PSA decline > 50% and PSA < 4 ng/ml Docetaxel re-started if PSA increase > 50% and PSA > 2 ng/ml 18 % pts Accepted 18 w (4-70) Median TFI 45% Responded Beer. Cancer 2008; June

  33. Retratamiento con Taxano + Carboplatino Sella et al. Oncology 2009; Nakabayashi et al. BJU Int 2008, Feb Ross et al. Cancer 2008; Feb

  34. Retratamiento con combinaciones de docetaxel Caffo et al. Urol Oncol 2008; Oct; Di Lorenzo et al. Eur Urol 2008 Petriolli et al. BJU Int 2007; Oct.

  35. Opciones • Ensayos clínicos • Cuidados de soporte • Nuevos fármacos • Retratamiento con docetaxel • Fármacos clásicos

  36. Mitoxantrone After Docetaxel TAX 327 crossover 1006 pts included 232 crossover patients D  M M  D Berthold. Ann Oncol 2008; May 16

  37. Doxorubicina tras fallo a docetaxel Lainakis et al. Urology 2008; Jun

  38. Vinorelbina tras fallo a docetaxel

  39. Hormonas tras fallo a docetaxel Serrate et al. Ann Oncol 2009; May Galsky et al. Ann Oncol 2009; May

  40. MDV 3100 Phase I/II. H. Sher. ASCO 2009

  41. Abiraterone in HRPC post-docetaxel ASCO 2009 Reid et al. ASCO 2009; Abstract 5047 Danila et al. ASCO 2009; Abstract 5048

  42. 2 125 1800 811 2/07/08 66 años Gleason 8 (4+4) M1 al diagnóstico AI tras 12 m BAC ECOG Fentanilo PSA F. Alcalina

  43. 3-4 3 2 1 500 400 0 125 75 ¿? X 1800 858 2285 32 1624 4.0 811 1204 249 8/08/08 9/09/08 9/11/08 21/04/09 2/07/08 66 años Gleason 8 (4+4) M1 al diagnóstico AI tras 12 m BAC Docetaxel CTX + DXM ECOG Fentanilo PSA F. Alcalina

  44. 20/06/2008 25/02/2009

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