Az Európai Gyógyszerkönyv szerepe a gyógyszerek megfelelő minőségének biztosításában

1. Az Európai Gyógyszerkönyv szerepe a gyógyszerek megfelelő minőségének biztosításában Kőszeginé Szalai Hilda Ph.D Országos Gyógyszerészeti Intézet Budapest 2012.05.06

2. Az Európai Gyógyszerkönyv bemutatása • 1964 Európa Tanács • Egyezmény • Bizottság+ EDQM • 37 tagállam+ • 23 megfigyelő • EDQM • 5. kiadás:2004+8 suppl. • 6. kiadás:2007 • 7. kiadás:2010 • több mint 2000 cikkely • több mint 300 ált. fejezet

3. Miniszterek Tanácsa EDQM and HC Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság Szakértői csoportok és Munkabizottságok DIV I. monog. DIV II. publ. DIV III. labor. DIV IV. OMCL Európai Gyógyszerkönyvi Titkárság Az Európai Gyógyszerkönyv szerkesztése EurópaTanács Gyógyszerek és Gyógyszerészi Gondozás Bizottság

4. Az Európai Gyógyszerkönyv jogi helyzete „ All signatory states undertake to take the necessary measures to ensure that the monographs of the European Pharmacopoeiashall become the official standards applicable within their respective countries” (Convention)

5. Az Európai Gyógyszerkönyv jogi helyzete „With respect to the quality part of the dossier, all monographs including gen. monographs and gen. chapters of the EP are applicable.” „The monographs of the EP shall be applicable to all substances appearing in it.” (Annex 1 to Comm. Dir.2001/83 as amend.” „The general chapters become mandatory when reference is made of them in a monograph.” (General Notices)

6. Az Európai Gyógyszerkönyv jogi helyzete Összefoglalva: • A Ph.Eur. cikkelyek alkalmazása kötelező (nem csak törzskönyvezett készítmények esetén) • Az általános fejezetek alkalmazása csak akkor kötelező, amikor egy cikkely hivatkozik rá

7. Az Európai Gyógyszerkönyv előírástípusai GYÓGYSZER- KÉSZÍTMÉNY ÁLTALÁNOS CIKKELYEK ÁLTALÁNOS FEJEZETEK GYÓGYSZER- ANYAG EGYEDI CIKKELYEK IRÁNYELVEK

8. Az egyedi cikkelyek szerepe CÉL: KÖZÖS MINŐSÉGI ELŐÍRÁS TÖBB FORRÁS- BÓL SZÁRMAZÓ, ÉS NÉHA ELTÉRŐ CÉLRA SZÁNT GYÓGYSZERANYAGOKRA, KÉSZÍTMÉNYEKRE • Rögzítse a minőséget a • lehető legpontosabban • Legyen kellően rugal- • mas a több forrásból • származó termékek • különbözőségének • kezelésében

9. Az egyedi cikkelyek szakmai tartalma DEFINÍCIÓ: Tartalmi érték a vízmentes, szárított, oldószermentes anyagra vonatkoztatva SAJÁTSÁGOK: A leírás nem képez kötelező követelményt (porított, tömörített, granulált anyagok) POLIMORFIA: csak figyelemfelhívás, csak kivételes esetben gyógyszerkönyvi követelmény

10. Az egyedi cikkelyek szakmai tartalma AZONOSÍTÁS: IR, a polimorfia okozta különbségek kiküszöbölésével; 1. és 2 azonosítás TISZTASÁGVIZSGÁLATOK Általános: oldattisztaság, szín, pH, savasság-lúgosság szulfáthamu, nehézfém, víztartalom/szárítási veszteség, forgatóképesség, bakteriális endotoxin Specifikus: A módszer legyen képes az egyezményt aláíró országokban engedélyezett gyógyszerek hatóanyag-specifikációiban feltüntetett valamennyi szennyező mérésére. (egy vagy több módszer)

11. Az egyedi cikkelyek szakmai tartalma TARTALMI MEGHATÁROZÁS Deklarált politika: Nem specifikus (titrimetria, UV spektrofotometria) Gyakorlat: egyre több HPLC ; határértékek tágítása SZENNYEZŐK LISTÁJA: a tisztaságvizsgálat által bizonyítottan mérhető szennyezők (specifikált és nem-specifikált)

12. Az általános cikkelyek szerepe • Termékcsoportok azonos követelményeinek kiemelése (metanol-szennyezés tinktúrákban) • Az egyedi cikkely által lehetséges sokféleségük miatt nem vizsgáltatott szennyezők (oldószermaradványok) vizsgálata • Az egyedi cikkellyel nem rendelkező termékek minőségének szabályozása

13. Az általános fejezetek szerepe • Vizsgálati, előállítási eljárások, esetenként • követelmények (növényvédőszer-maradványok) • A cikkelyek többnyire hivatkoznak rájuk • Többszintű szabályozás: 1. Alapelvek 2.2.46 Kromatográfiás módsz. 2.2.28 Gázkromatográfia, 2.4.25 Etilén-oxid és dioxán Macrogola

14. A gyógyszerek minőségének szabályozása PH.EUR.BIZOTTSÁG cikkelyek általános fejezetek EU BIZOTTSÁG regulációk, direktívák TAGÁLLAMOK nemz. jogszabályok EMEA és ICH Minőségi irányelvek

15. A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv kapcsolata • Hatóanyag: ha van egyedi cikkelye, meg kell felelni+a vonatkozó általános cikkelyeknek is meg kellfelelni (direktíva) • Előállítási eljárás: néhány szempont az általános cikkelyekben (gyógyszeranyagok, extraktumok) és az egyedi cikkelyekben (petidin HCl, mezilátok, segédanyaggal feldolgozott anyagok)

16. A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv kapcsolata A hatóanyag előállítási eljárásának részletes adatai (kiind. anyagok minősége,reakciólépések, katalizátorok, tisztítás,oldószerek, a kritikus lépések ellenőrzése) direktíva, irányelvek Melyek a „Gyógyszeranyagok” című általános cikkely alkalmazandó kiegészítő követelményei? Van-e egyéb alkalmazandó általános cikkely (fermentációs termékek?)

17. A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv kapcsolata Hatóanyag specifikáció Szabályozó dokumentum MIKROB. TISZT./TSE/VÍRUSMENT. ICHQ6A+ GYA. ICHQ6A+GYA POLIMORFIA ICHQ6A+ GYA FIZIKAI PARAMÉTEREK CHMP irányelv KATALIZÁTORMARADVÁNYOK ICH Q3C= GYA +5.4 OLDÓSZERMARADVÁNYOK TOVÁBBI ROKON VEGYÜLETEK ICH Q3A = GYA EGYEDI CIKKELY KÖVETELMÉNYEI Cikkely, ld 2001/83 dir.

18. A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv kapcsolata KÉSZÍTMÉNY FEJLESZTÉSE: • ha van egyedi cikkely, meg kell felelni • Összetétel a ható- és segédanyagok is gyógyszerkönyvi minőségűek legyenek • a választott gyógyszerforma cikkelyének, és a releváns általános cikkelyek követelményeit teljesíteni kell • a mikrobiológiai tartósítás hatékonyságát a gyógyszerkönyvi módszerrel igazolni kell • a csomagolóanyagok lehetőleg gyógyszer- könyvi minőségűek legyenek

19. A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv kapcsolata A KÉSZÍTMÉNY ELŐÁLLÍTÁSA • a készítményre jellemző, egyedi, de teljesítenie kell az adott gyógyszerforma/ készítménytípus előállítására vonatkozó általános előírásokat • A gyógyszerkönyv által előírt gyártásvalidálási eljárásoknak (pl. táptalajtöltési vizsgálatok, a sterilezés mikrobiológiai indikátorai) be kell épülniük a tk.-i dokumentációba

20. A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv kapcsolata A készítmény specifikációja • Ha van egyedi cikkely, a megfelelés kötelező • Megfelelés a Gyógyszerkészítmények című általános cikkelynek • A gyógyszerforma-cikkely és az általa hivatkozott gyógyszertechnológiai vizsgálatok követelményei +GYK-i módszer (+ irányelvek) • A gyógyszerforma-cikkelyek által hivatkozott, a mikrobiológiai tisztaságra vonatkozó követelmények+GYK-i módszer • GYK-i bakteriális endotoxin-, pirogén- és vírus- szennyezés-vizsgálati módszer és validáció.

21. A gyógyszerkönyv szerepe a gyógyszerminőség rögzítésében Segédanyagok minősége Csomagoló- anyagok minősége A hatóanyag minősége Standard előállítási eljárások Mikrobiológiai követelmények Gyógyszerfor-ma-cikkelyek Statisztikai értékelés

22. A gyógyszerkönyv hatékonyságának jellemzői • Gyorsan kövesse a gyógyszeripar fejlődését • Gyorsan kövesse a jogszabályokat és hatósági irányelveket • Harmonizálás az ICH régiók gyógyszerkönyveivel • Alkalmazhatóság nem iparilag előállított gyógyszerekre

23. A gyógyszeripar fejlődésének követése • A cikkelyek folyamatos korszerűsítése • új gyógyszeranyagok cikkelyei (P4, P4 Bio), a generikus/biohasonló készítmények hatóanyagaihoz való alkalmazkodás: - intenzívebb együttműködés a gyógyszer- hatóságokkal, CEP csoporttal, EMA BWP-vel - gyógyszeranyagok általános cikkelye - a definíció és azonosítás rész és a referenciaanyag megválasztása (rDNS peptidek)

24. A gyógyszeripar fejlődésének követése Új termékcsoportokra általános cikkelyek: (MAB, rDNS termékek, génterápiás gyógyszerek, információs általános fejezet) Új vizsgálati technikák: • új termékcsoportokhoz (peptidtérképezés, glikán-térképezés, NAT) • a tervezett minőségű gyógyszerek vizsgálatához (PAT technikák: NIR, alternatív mikrobiológia),

25. A gyógyszerminőségi irányelvek és a gyógyszerkönyv harmonizálása Gyógyszeranyagok Az egyedi cikkelyek és a Gyógyszeranyagok általános cikkely harmonizálása a • ICH Q3A , • ICH Q3C , • a genotoxikus szennyezőkről és • a katalizátormaradékokról szóló CHMP irányelvekkel

26. A Ph.Eur és az ICHQ3A irányelv összehangolása I. • ICHQ3A új hatóanyagokra vonatkozik: jelentési, azonosítási, minősítési küszöbérték, kvantitatív mérés, összes szennyezés, toxikus szennyezők • A Ph.Eur.Gyógyszeranyagok című általános cikkelye: valamennyi gyógyszerkönyvi hatóanyagra kiterjesztette ICHQ3A küszöbértékeit (2002).

27. A Ph.Eur és az ICHQ3A irányelv összehangolása II. • Ellentét az általános cikkely küszöbértékei és az egyedi cikkelyek határértékei között. Az 5.10 általános fejezet az egyedi cikkelyek határértékeinek értelmezéséről (2004) • Gyors felülvizsgálati program: VRK-ról HPLC-re, mely lehetővé teszi az összes szennyezés mérését, és azonosítja az ismert (specifikált) szennyezőket. • A HPLC-s cikkelyek határértékeinek átalakítása az 5.10 terminológia szerint (6.-7. kiadásban).

28. A Ph.Eur és a gyógyszerminőségi irányelvek összehangolása • Az ICHQ3C irányelvet a Gyógyszeranyagok általános cikkellyel és az 5.4 általános fejezettel vette át a Ph.Eur. Az irányelv érvényességi körét a Gyógyszeranyagok cikkely minden gyógyszerkönyvi gyógyszeranyagra, az 5.4 fejezet viszont valamennyi gyógyszeranyagra és készítményre kiterjesztette. • TSE kockázattal érintett termékek az irányelvet általános fejezetbe emelte be a Ph.Eur. külön általános cikkely, és a gyógyszeranyagok cikkely is kötelezővé teszi

29. A Ph.Eur és az ICH Q6A irányelv összehangolása Gyógyszerforma cikkelyek ICH Q6A Előállítás: fejlesztés/validálás Ellenőrzési stratégia: /IPC/csak felszabadításkori fejlesztés/validálás/IPC/ specifikáció felszabadításkori és Vizsgálatok: lejárati spec., időszaki lejárati specifikáció vizsgálat, vizsgálat nélküli felszabadítás. Anomáliák:pl. UDU Gyógyszerkészítmények ált. cikkely

30. A gyógyszerkönyvek összehangolása PDG: szakmai alapon történő harmonizáció általános fejezetek (ICH Q6A) új általános fejezetek (CE, peptidtérkép, szilárd anyagok fizikai jellemzése) segédanyag-cikkelyek (részleges) ICH Q4B: hatósági kicserélhetőség értékelése USP-Ph.Eur: bilaterális együttműködés

31. Nem törzskönyvezett gyógyszerek • kínai drogok • magisztrális készítmények - 2. azonosítás, minőségi rendszerek - gyógyszerkészítmények cikkely - Európai szabványos vényminták?

32. Az Európai Gyógyszerkönyvgyógyszertechnológiai vonatkozásai • Készítmények • gyógyszerforma-cikkelyek (Szabványos Elnevezések) • gyógyszertechnológiai vizsgálatok • egyes készítménycsopor-tok (pl.steril termékek) előállítási eljárásai • csomagolóanyagok vizsgálata (anyagok és tartályok) • Gyógyszeranyagok • a polimorfia kezelése • „előkészített” (tömörített, granulált, hígított stb.) • hatóanyagok felvétele • a segédanyagcikkelyek (egyedi cikkelyek: keretcikkelyek, cikkelycsaládok) • a segédanyag szerepével összefüggő vizsgálatok

33. A segédanyagok szerepével összefüggő vizsgálatok Új általános fejezet + Az egyedi cikkelyekben a cikkely kötelező részében maradnak az azonosítás és tisztaságvizsg. FRC részben felsorolják a segédanyag funkcióit és a releváns fizikai/kémiai jellemzőket, meghatározásuk módját, a határértékeket (pl. Hypromellose, ha kötőanyagként, viszk.növelő Vagy filmképző: látsz.viszk.,szubszt.fok Ha matrix-képző: előzők+mol töm.eloszl., rész.méret.eloszl.,porfolyás)

34. Az adagolási egységek egységessége Eddig: követelmény az átlagtömegre (tk) követelmény a hatóanyagtartalomra (tk) követelmény a tömeg egységességre (átlagtömeghez viszonyítva) Ph.Eur. v. követelmény a hatóanyagtartalom egységességére (az átlagos hatóanyagtartalomhoz viszonyítva) Ph.Eur

35. Az adagolási egységek egységessége Ezentúl: Követelmény a hatóanyagtartalomra (tk) Követelmény a hatóanyagtartalom vagy a tömeg egységességére, - az átlagtól való eltérés alapján, ha az átlag a deklarált érték 98,5-101,5%-a között van - az átlag és a deklarált érték különbségét is figyelembe véve, ha az átlag kívül esik a fenti tartományon (a rámérést is figyelembe veszi) - 25mg és 25% a 2mg vagy 2% szabály helyett

36. KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!