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INTOXICATION AUX DIGITALIQUES

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INTOXICATION AUX DIGITALIQUES. DESC Réanimation médicale Décembre 2006. Decouchon Corinne. LES DIGITALIQUES. Utilisation largement répandue Traitement : FA, TV et insuffisance cardiaque congestive. Molécules à index thérapeutique étroit doses thérapeutiques doses toxiques

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INTOXICATION AUX DIGITALIQUES

DESC Réanimation médicale

Décembre 2006

Decouchon Corinne

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LES DIGITALIQUES

  • Utilisation largement répandue
  • Traitement : FA, TV et insuffisance cardiaque congestive
  • Molécules à index thérapeutique étroit
  • doses thérapeutiquesdoses toxiques
  • Digitoxine 15 à 25 ng/ml> 30 ng/ml
  • Digoxine 0.8 à 2 ng/ml> 2.5 ng/ml
  • Grande variabilité de la réponse entre les patients
  • Multiples interactions médicamenteuses
  • Modification des propriétés électrophysiologiques cardiaques en agissant sur la cinétique transmembranaire des ions
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Action cardiaque par blocage de la pompe Na+, K+ / ATPase

  • Il existe un transfert extra-cellulaire du potassium et une inhibition de l’entrée du potassium dans la cellule
  • L’activité de cette pompe est couplée à l’échangeur passif Na+/Ca2+
  • Son blocage provoque une  Ca2+ intracellulaire
  •  activité inotrope +
  • inotrope +
  • chronotrope –
  • dromotrope –
  • bathmotrope +

ACTION

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Retentissement sur échanges Na+/Ca++

blocage pompe Na/K ATPase

Augmentation Na+

et Ca ++ intracellulaires

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PHARMACOCINETIQUE DES DIGITALIQUES

Persistance des risques vitaux après prise toxique :

36H pour digoxine, 5 jours pour digitoxine

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FACTEURS INFLUENCANT LES PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES

  • Insuffisance rénale (digoxine), hépatique (digitoxine)
  • Personnes âgées +++
  • Hypokaliémie
  • Hypomagnésémie
  • Hypercalcémie
  • Sensibilité du myocarde aux digitaliques
  • troubles du rythme ventriculaire
  • Interactions médicamenteuses / digitaliques
  •  absorption digestive : hypolipémiants, antiacides
  •  toxicité cardiaque favorisant l’hyperexcitabilité ventriculaire
  • sels de calcium, B stimulants, hypokaliémiants (diurétiques, laxatifs)
  •  taux circulants par diminution biotransformation et/ou élimination : inhibiteurs caciques, antiarythmiques (quinidines, amiodarone)
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PHYSIOPATHOLOGIE INTOXICATION

Inhibition pompe ATPase membranaire

Hyperkaliémie extracellulaire

Traduction déplétion potassique intracellulaire

Anomalies électrocardiographiques

Augmentation automaticité des fibres de Purkinje et de l’excitabilité, diminution de la vitesse de conduction et de durée de la période réfractaire des cellules atriales et ventriculaires

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CLINIQUE INTOXICATION DIGITALIQUES

Intervalle libre 6 H

Atteinte digestive (80%)

Nausées, vomissements

Diarrhée, douleurs abdominales

Infarctus mésentérique (vaso+

vaisseaux mésentériques)

Résistance atropine

Action des antidotes

Signes neurosensoriels

Troubles visuels : vision floue, photophobie, dyschromatopsie, scotomes scintillants

Complications neuropsychiatriques : confusion, céphalées, myalgies, agitation, angoisse voire accès délire aigu

Pression artérielle longtemps conservée (tonus vaso+)

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ANOMALIES ECG INTOXICATION DIGITALIQUES

  • Troubles de la conduction sino-auriculaire, auriculo-ventriculaire, et intra-ventriculaire

Bradycardie extrême avec désynchronisation des périodes réfractaires

  • Troubles de l’automatisme

Ré-entrées ventriculaires, TV

ESV bigéminées, polymorphes

Rythme jonctionnel accéléré

Foyers ectopiques, phénomènes de ré-entrées

  • Troubles de la repolarisation

Asystolie

FV

Ondes T aplaties, négatives

Abaissement du point J avec sous ST

Raccourcissement du QT

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Bradycardie sans onde p visible

avec un échappement jonctionnel

faisant suite à une intoxication digitalique.

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INTOXICATION DIGITALIQUES

  • Décès par
  • Fibrillation ventriculaire : 65 %
  • Asystolie prolongée : 25%
  • Insuffisance circulatoire sévère : 10%
  • Infarctus mésentérique : 5%
  • Facteurs pronostiques :
  • âge > 60 ans
  • sexe masculin
  • cardiopathie préexistante
  • survenue d’un BAV
  • dose supposée ingérée
  • hyperkaliémie > 4.5 mmol/l

Hypokaliémie = facteur aggravant

DANGER : arrêt

cardiaque

Adulte : dose > 10 mg

Enfant : dose > 4 mg

Dosage > 10 ng/ml

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DIAGNOSTIC

  • Circonstances cliniques : intoxication suicidaire, surdosage accidentel, interactions médicamenteuses …
  • Données examen clinique et ECG
  • Confirmation définitive : mesure de la concentration plasmatique selon une méthode immunologique spécifique
  • Interprétation fiable après H4, H6
  • Délai < 1H
  • Pronostic lié à la concentration par l’intermédiaire des troubles cardiaques

Le dosage ne doit pas retarder le traitement

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TRAITEMENT INTOXICATION DIGITALIQUES

Monitoring cardiaque continu

Lavage gastrique avant H2

Charbon activé : 50g / 8H pendant 24H pour digoxine,

plusieurs jours pour digitoxine (circulation entéro-hépatique)

Corrections prudentes de toutes les anomalies ioniques et de l’équilibre acido-basique

Hyperkaliémie réfractaire aux traitements habituels

Si bradycardie : atropine 1 mg IVD, à renouveler

Pour maintenir une activité suffisante et éviter l’asystolie ou la survenue de troubles du rythmes ventriculaires d’échappement

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Antiarythmiques inefficaces, voire dangereux

efficacité inconstante de la lidocaïne

Contre indication des catécholamines

Entraînement électrosystolique : bradycardies extrêmes, résistantes à l’atropine, en cas de non disponibilité du traitement antidote

 Risque d’induction d’une arythmie ventriculaire (injection de lidocaïne avant)

Dialyse : efficacité limitée

Grand volume de distribution, fort taux de liaison tissulaire

Et le digidot …

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ANTICORPS Fab ANTI-DIGITALIQUES

= ANTIDOTE

  • Fixation par les anticorps de la digoxine intravasculaire libre
  • Formation de complexes immuns stables, permettant de masquer les sites moléculaires du toxique
  •  inactivation des digitaliques et réversibilité de la toxicité
  • Action en 30mn; Effet maximal après 3-4H
  • Correction de l’hyperkaliémie et des anomalies ECG en 1 à 4H

Administration précoce

  •  taux plasmatiques;  taux digoxine libre

Seul traitement efficace de l’hyperkaliémie

associée à une intoxication digitalique

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INDICATIONS ANTICORPS ANTI-DIGITALIQUES

  • Neutralisation équimolaire : si présence d’un des facteurs :
  • Arythmies ventriculaires (FV, TV)
      • Bradycardie sévère (<40/mn) résistant à l’atropine
      • Kaliémie > 5.5 mmol/l
      • Infarctus mésentérique
      • Choc cardiogénique

Neutralisation prophylactique si présence de 3 des facteurs :

Sexe masculin

ATCDs cardiovasculaires

Age > 55 ans

BAV 2 ou bradycardie < 60/mn résistant àl’atropine

Kaliémie > 5 mmol/l

Si échec de la ½ neutralisation, neutralisation complète

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CALCUL DE LA DOSE DE DIGIDOT

  • 1 flacon = 80 mg Fab fixe 1 mg de digoxine ou de digitoxine
  • Calcul à partir de la quantité de la concentration plasmatique ou de la dose supposée ingérée

Equation N°1 :

Quantité glycosides (mg) = quantité supposée prise (mg)  biodisponibilité

Fragments Fab (mg) = quantité prise  biodisponibilité  80

Equation n°2 :

Quantité glycosides (mg) = concentration plasmatique (ng/ml)  volume de distribution (l/kg)  Poids (Kg) 10 -3

Fragments Fab = concentration plasmatique  Vd  Poids  80  10 -3

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CALCUL DE LA DOSE DE DIGIDOT

Facteur de conversion:

Digitoxine : Concentration en nmol/L X 0.765 = concentration en ng/ml

Digoxine : concentration en nmol/l X 0.781 = concentration en ng/ml

Traitement curatif : perfusion en 30 mn du digidot

½ neutralisation : perfusion de la moitié de la quantité de digidot en 2 à 6 heures

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FACTEURS LIMITANT L’UTILISATION DU DIGIDOT

  • Le coût; 1 flacon = 1000 Euros
  • Disponibilité des anticorps dans les centres médicaux
  • Délai écoulé entre ingestion et arrivée à l’hôpital
  • ½ vie de 10 à 20 H
  • Possibilité de réapparition des signes d’intoxication après l’élimination du digidot

Rebond de digoxine libre causé par une redistribution en provenance des tissus; délai : 12 à 72H

Nécessité d’une surveillance prolongée si insuffisance rénale

  • Effets indésirables :
  • - hypokaliémie
  • - phlébite
  • - réaction d’hypersensibilité (0.8%)
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BIBLIOGRAPHIE

  • A. Dubuc : Intoxication à la digoxine : Pharmactuel. Vol 33 N° 1 Janvier/ Février 2000
  • B. Megarbane : Intoxication aiguë par les digitaliques : Orphanet, Mars 2003
  • P. Garcia, M. Belhoula, D. Grimaud : dyskaliémies, conférence d’actualisation de la SFAR 1999
  • RJ. Flanagan : Fab antibody fragment : Drug Saf. 2004; 27 (14) : 1115-33
  • DN. Bateman : Digoxin-specific antibody fragments : how much and when? : Toxicol Rev. 2004; 23 (3) : 135-43
  • DM. Roberts, NA. Buckley : antidotes for acute cardenolide poisening : Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18; (4)
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