GNRH AGONİST İLE OVULASYON TETİKLENMESİ

1. GNRH AGONİST İLE OVULASYON TETİKLENMESİ Doç. Dr. AhmetZekiIşık İRENBEÜYTE Merkezi, Alsancak-İzmir TJOD 2014

2. OHSS • IVF sikluslarında en korkulankomplikasyon • Hospitalizasyon,potansiyel ölümcülkomplikasyonlar • (3/100000 siklus)

3. OHSS • Insidans: Şiddetli form %2-3* • Hafifformu: %20-30 Papanikokolaou EG et. al. FertilSteril 2006,

4. OHSS Orvieto R. Hum Reprod 2005, Mathur RS et.al. FertilSteril 2000,

5. OHSS YENİ KORUNMA STRATEJİSİ GnRH antagonist protokol OositmaturasyonuiçinGnRH agonist kullanılması Griesinger G et. al. Reprod Biomed Online 2006, 13:628-638 Al-Inany et. al. Reprod Biomed Online 2007, 14:640-649

6. hCG

7. hCG • Fizyolojik LH ve FSH midsikluspikindenfarkı?? • hCG ye bağlı LH aktivitesi luteal fazboyuncadevameder (8-10 gün) • Çok sayıdakorpus luteum, yüksek serum progesteronve estradiol seviyeleri, sonuçtaendojen LH aktivitesindeazalmave luteoliz dolayısıyla uzun süreli LH benzeri etki avantajlı • hCG luteal fazboyuncaimplantasyoniçingerekli VEGF ve FGF2 vesitokinlerin(LIF)upregulasyonunusağlar. Fauser and Devroey. Trends EndocrinolMetab 2003; 4, 236-242

8. GnRH agonist • GnRH antagonist sikluslardaGnRH agonist reseptördüzeyindeantagonistinyerinialdığıiçinkullanılabilir. Flare up etkiile gonadotropin pikisağlanır • Gonadotropin pikinatürelsiklusabenzer Fakatbelirginfarklarvardır Natural siklus LH pikinde 3 fazvardırve 48 saatsürer GnRH agonist ile gonadotropin pikiise 24-36 saatsürer Bu da GnRH agonist trigger siklusta total gonadotropin düzeylerindebelirginolarakazalmayanedenolur. Gonen et. al. 1990 J.Clin. Endocrinol.Metab. Itskovitzet.al. 1991 FertlSteril

9. Agonist trigger ile MII oositsayısıfazlafakatimplantasyonveklinikgebelikoranlarıdüşük, erkengebelikkaybıfazla (2005) (%6 gebelik % 79 klinik kayıp)

10. Agonist trigger gruptadüşükgebelikoranlarınedeniyleçalışmadurduruldu.

11. GnRH agonist Humaidan et. al. 2009 Reprod Biomed Online Humaidanet.al. 2010 FertilSteril

12. GnRH analog ile ovulasyonun tetiklendiği sikluslardastandartlutealfazdesteğiyetersizdirvedüşükkonsepsiyonoranlarıilebirliktedir. Babayof R et. al. Hum Reprod 2006;21: 1260-5 Kolibianakis EM et.al. Hum Reprod 2005;20:2887-92 Humaidan P et.al. Hum Reprod 2005; 20:1213-20

13. LUTEAL FAZ PROBLEMİNİ NASIL ÇÖZELİM?????

14. DüşükdozhCG??

15. Normoresponder hasta grubunda 35. saatte 1500 IU hCGeklenmesiile10000 IU hCG ile karşılaştırıldığında normal luteal fazvebenzergebelikoranları12. saathCGgrubundadahadüşükgebelikoranları

16. Hyperresponder hasta grubunda35. saat 1500 IU hCG ile siklusbaşına %50 klinikgebelikvecanlıdoğumoranlarıSadece 1 hastadayatışgerektirmeyengeçbaşlangıçlı OHSS

17. Humaidan et. al. RCT • 302 normoresponderhasta • Gebelikoranlarındaanlamlıfarkyok Humaidan P et al. FertilSteril 2010;93:846-54

18. Retrospektif OHSS riskiyüksek 71 hastada SETTransfer başına %52 klinikgebelikoranı %8 düşükoranı1 hastadageçbaşlangıçlı OHSS

19. DUAL TRIGGER Shapiro et.al. 2008 FertilSteril

20. RETROSPEKTİF • Shapiro et.al. yüksek OHSS riskiolan hasta grubunda dual trigger kullanmışve transfer başına %58 gebelikoranıbildirmiştir. Bu çalışmada 182 hastanınsadecebirindegeçbaşlangıçlı OHSS gelişmiştir.

21. Agresif LUTEAL destek????

22. LH implantasyondaönemlifakatkritikolmayabilir?? • GnRH agonist supresyonile frozen embryo sikluslardadüşük luteal LH seviyelerinerağmençokiyigebelikoranlarıbildirilmiş.* • Trigger günü serum E2 seviyelerindedüşüşolması endometrial reseptiviteyiolumsuzetkileyebilir. • GnRH agonist trigger da trigger günüyüksekpik E2 düzeyleriiyiprognostikfaktörolarakgösterilmiş**. *Daya S. Cochrane Database Sys Rev 2000: CD001299 ** Kummer N et. al. FertilSteril 2011;96:63-8

23. Yüksek doz estradiol veprogesteronilemodifiye luteal fazdesteǧi • Yüksek OHSS riskiolan hasta grubundaiseBabayofve ark. tarafındanGnRH agonist trigger sonrasıyoğun estradiol ve progesterone tedavisiönerilmistir (2006) Fakatbuçalışmasonrasısonuçlarhayalkırıklığıyaratmıştır.Devamedençalışmasonuçlarında da bubulgularındesteklenmesinedeniyle en son olarak Griffin ve ark tarafından trigger günü estradiol seviyelerinebakılmasıönerilmistir. >4000 pg/ml olanhastalarda estradiol veprogesteronlayoğun luteal fazdesteği, <4000 pg/ml olanhastalardaise dual trigger (GnRH agonist+ 1000 IU HCG) veyoğun luteal fazdesteğiberaberönerilmiştir.

24. GnRH Agonist trigger prognostikfaktörler • Pik Serum E2 ≥4000 pg/mL • LH seviyesi • Pik E2 seviyesi ≥4000 pg/mL olan hasta grubundaklinikgebelikoranlarıfazlabulunmuş. Serum LH seviyeleri de yükseksaptanmış. Kummer N et. al. FertilSteril 2011;96:63-8

25. RetrospektifOHSS riskiyüksekolanvepik E2<4000 pg/mL olanhastalarda1 mg leuprolide acetate+1000 IU hCG+ yoğun luteal fazdesteğiklinikgebelikoranlarındaartış(%52.9 vs 30.9)

26. YOĞUN LUTEAL FAZ DESTEĞİ • 50 mg IM Progesteron (günlük) • 0.3 mg transdermal E2 patch (günaşırı) • 10. gebelikhaftasınakadar • Serum E2 ve P seviyelerimonitorizasyonu (3-7.günler)ve haftalık • P>20 ng/mL • E2>200 pg/mL • P max 75mg/gün • E2 max 0.4 mg patch ve ilave 4mgoral mikronizeverilerek • Bu yaklaşımla %52.9canlı doğumbildirilmiş

27. OHSS den korunarakkonsepsiyonoranlarınıarttırmakiçin Engmann L. et. al. FertilSteril 2012

30. Oositveya embryo vitrifikasyonu???

31. Geçbaşlangıçlı OHSS den korunmakiçinFreeze all stratejisi • Slow freezing başarısı her ne kadariyiolsa da optimal değil

33. VitrifikasyonlaberaberkryoprezervasyonprogramlarınınefektivitesiartmışVitrifikasyonlaberaberkryoprezervasyonprogramlarınınefektivitesiartmış • Dahagüvenli • Fresh oosit/embryo ilebenzerimplantasyonoranlarıeldeediliyor.

34. Ne yapalım?

35. 248 hasta 96 hasta : agonist+ oosit vitrifikasyon152 hasta : coastingKlinikgebelik(%50 vs %29.5) veimplantasyonoranları (%32.1 vs %19.2) vitrifikasyongrubundadahafazlaCoasting: %18.7 OHSS

36. Embryo transferininnatürelsiklusaertelenmesinindiğerfaydası da suprafizyolojik steroid hormondüzeylerininembryo üzerinetoksiketkisininkaldırılması Shapiro B et. al. FertilSteril 2011

37. Devamedenklinikgebelikoranları Agonist grubundadahadüşük !!!

38. COCHRANE • OositmaturasyonundaGnRH agonist kullanımıilehCGkullanımınagöredahadüşükcanlıdoğumoranlarısaptanmasınedeniyle Cochrane 2011 de rutinGnRHkullanımıönerilmemistir. Fakat ilk calışmasonuçlarınıdikkatealanbumetaanalizsonrasındayapılanyeniçalışmalarbunudesteklememektedir. (HumaidanPolyzos 2012, Humaidanet.al. 2012b)

39. OHSS riskiyüksekolandurumlardaöneriler • Taze transfer vedüsükdozhCGeklenmesi (dual trigger) • 25 follikülünüstündeise total freeze veyayoğun luteal fazdesteği- düşük doz hCG eklemeden • Trigger gününde estradiol konsantrasyonu<4000 pg/ml olanolgularda dual trigger(1000IU hCG) veyoğun luteal fazdesteği (Kol et. al. 2012)

40. İRENBE PROTOKOLÜ • Follikül sayısı 10 -15 arası vakalarda ve E2 düzeyi 2500 – 3000 pg/ml arası vakalarda dualtrigger ( 0.2 decapeptyl, 1/3 Ovitrelle) • Follikül sayısı 15-20 arası ve E2 düzeyi 3000 -4000 arası vakalarda dualtrigger (0.2 decapeptyl ¼ ovitrelle) • E2 > 4000 ve follikül sayısı 20 ve üzerinde sadece anologtrigger eğer oosit sayısı 25in altında ise ve şOHSSHx yoksa ¼ ovitrelle veya 1500 hcg 35. saat desteği veya yoğun luteal destek. • Oosit sayısı 25 ve üzeri total freeze. • Tüm hastalarda ilk 2 gün, 2x1 endolsupp, dostinex gün aşırı 0.5 mg, işlem sonrası HES 1000 cc • Allfreeze hastalarda 3-5 gün antagonist 1x1 devam

41. İRENBE Sonuçlar – Anologtrigger-

42. İRENBE sonuçlar-2 • 81 anologtrigger vakasında 1 emptyfollikül sendromu, • 24 total freeze • Total freeze FET- % 62.5 gebelik, % 35.9 Klinik gebelik • Ortalama ET 1.4 • Emptyfollikül % 1.4 (Kummer 2013), • Tek vakamızda hcgrescue, 1 MI, ertesi gün MII, late ICSI 2PN, iyi kalite blastosistdondurma.Tek canlı doğum • Gerek dualtrigger gerekse anologtrigger grubunda şOHSS görülmedi .

43. Seyhan et al. 2013 Hum Reprod 30 Nisan • 23 hastalık bir seride McGill ve Anatolia Merkezlerindeki 23 aşırı yanıt veren hastada anologtrigger ve 35.saat 1500 IU hCG ile tetiklenme sonrası 5 vakada (5/23) erken başlangıçlı şiddetli OHSS rapor ettiler. Vakalarda anologtrigger dışında coasting, cabergoline, metformin gibi önleyici tedbirler alınmasına rağmen gerçekleşen ve hospitalizasyon gerektiren bu vakalar bu konuda yine de çok dikkat edilmesi gerekliliğini ortaya koyuyor. • Fatemi et al. 2014 18 February • Anologtriggerall-freeze ve hiç hcg olmamasına rağmen 2 vakada hastane yatışı ve parasentez gerektiren şOHSS gelişti.

44. Gonadotropin-releasing hormone agonist trigger and freeze-all strategy does not prevent severe ovarian hyperstimulation syndrome: three cases • Ali Sami Gurbuz, MD.,aFundaGode, MD.b, NecatiOzcimen c Ahmet ZekiIşık b MD • a: Novafertil IVF Centre, Konya, Turkey • b: IRENBE IVF Centre; Izmir,Turkey • c: IVF Center, Medicana Hospital, Konya, Turkey

45. SONUÇ • GnRH agonist trigger hCGileoositmaturasyonunaciddibiralternatiftir. • Dahagüvenlidir, hasta dostudurvehCG ye göreçeşitlifizyolojikavantajlarıvardır. • FakatGnRH agonist trigger sonrası en uygun luteal fazdesteğihalenaraştırılmaktadır. • RutinhCGkullanımınınhastanınrahatlığı, ihtiyaclarıve OHSS den korunmaaçısındanciddianlamdasorgulanmasıgerekir. • Henüz 1500 IU 35.saat HCG uygulamasının ve dualtrigger uygulamasının şOHSS açısından güvenirliliği net değildir. • Anologtrigger ve freezeall stratejisinde ilave olarak luteal antagoniste 3-7 gün devam edilmesi OHSS free klinik alternatifi yaratabilir. (Lainas GT et al, 2009,20011,2013)