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Developing Clinical Recommendations using the GRADE System. A Study From the Programma Ricerca e Innovazione Emilia Romagna Maurizio Belfiglio Unità di Epidemiologia Clinica dei Tumori Consorzio Mario Negri Sud Santa Maria Imbaro (Ch). Garantire gli interventi di provata efficacia.

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Presentation Transcript
slide1

Developing Clinical Recommendations using the GRADE System. A Study From the Programma Ricerca e Innovazione Emilia Romagna

Maurizio Belfiglio

Unità di Epidemiologia Clinica dei Tumori

Consorzio Mario Negri Sud

Santa Maria Imbaro (Ch)

slide2

Garantire gli interventi

di provata efficacia

Ridurre gli interventi

di efficacia dubbia o non documentata

Contenimento spesa pubblica

Razionalizzazione degli interventi sanitari

slide6

GERARCHIA DELLE EVIDENZE

Revisioni sistematiche e metanalisi

Studi clinici controllati randomizzati con risultati definitivi (es. buon follow-up e con IC significativi)

Studi clinici controllati randomizzati con risultati non definitivi (es. breve follow-up e con effetti clinici significativi ma IC non significativi)

Studio di coorte

Studio caso-controllo

Studio osservazionale trasversale

Casi clinici

slide7

Malattia/Evento

+

Fattore di rischio

-

Popolazione

studiata

Fattore di rischio

+

Malattia/Evento

-

Fattore di rischio

-

PRESENTE

DISEGNO TRASVERSALE

Fattore di rischio

+

slide8

DISEGNO CASO-CONTROLLO

Fattore di rischio

+

CASI

popolazione con

malattia/evento

Fattore di rischio

-

Fattore di rischio

+

CONTROLLI

popolazione senza

malattia/evento

Fattore di rischio

-

PASSATO

PRESENTE

slide9

DISEGNO CASO-CONTROLLO

Fumo

+

1350

CASI

1357 paz.<75 aa

con ca. polmonare

Fumo

-

7

Fumo

+

1296

CONTROLLI

1357 paz. <75 aa

Senza ca. polmone

Fumo

-

61

PASSATO

PRESENTE

slide10

DISEGNO DI STUDI LONGITUDINALE o di Coorte

Malattia/Evento

+

Esposizione

+

Malattia/Evento

-

Popolazione

studiata

Malattia/Evento

+

Esposizione

-

Presentano

Malattia/Evento

Malattia/Evento

-

PRESENTE

FUTURO

slide11

DISEGNO DI STUDI LONGITUDINALE

Eventi Cardiovascolari

+

Ipertensione

+

Eventi Cardiovascolari

-

Pazienti

Diabetici

Eventi Cardiovascolari

+

Ipertensione

-

Presentano

Malattia/Evento

Eventi Cardiovascolari

-

PRESENTE

FUTURO

slide12

GERARCHIA DELLE EVIDENZE

Revisioni sistematiche e metanalisi

Studi clinici controllati randomizzati con risultati definitivi (es. buon follow-up e con IC significativi)

Studi clinici controllati randomizzati con risultati non definitivi (es. breve follow-up e con effetti clinici significativi ma IC non significativi)

Studio di coorte

Studio caso-controllo

Studio osservazionale trasversale

Casi clinici

slide13

Revisione sistematica: riunisce in una misura di efficacia, i risultati di tutti gli studi clinici condotti su di un determinato argomento, ottenendo una stima basata su di un numero maggiore di soggetti.

Meta-analisi: tecnica clinico-statistica che consente di assemblare i risultati di più studi, attribuendo ai diversi studi un peso differente a seconda della numerosità del campione.

slide14

Riassunto delle principali raccomandazioni relative alla terapia adiuvante.

Stadio

Tumorale

SIGN

NICE

Adjuvant therapy for stage II colon cancer following complete resection. Ontario.

Recommendations on Adjuvant Chemotherapy for Stage II Colon Cancer.

ASCO 2004

Colorectal cancer Singapore Ministry of Health Feb. 2004

Stadio B di Dukes

Colon

Retto

Chemioterapia adiuvante:

Non ci sono benefici nell’eseguirla nei pazienti in questo stadio di malattia (evidenza 1+).

Chemioterapia adiuvante:

Non ci sono benefici nell’eseguirla in questo stadio di malattia (evidenza 1+).

La radioterapia preoperatoria può essere presa in considerazione per i pazienti con tumore del retto operabile (evidenze 1+; 1++).

La radioterapia postoperatoria deve essere considerata per i pazienti che non hanno ricevuto un trattamento radiante preoperatorio e che hanno un rischio aumentato di ripresa locale (evidenza 1+).

Insufficienti dati sul beneficio della chemioterapia adiuvante per i pazienti in tale stadio (raccomandazione di grado A). I pazienti ad alto rischio (es. invasione vascolare o perforazione o ostruzione ecc.) possono essere considerati per un trattamento.

Insufficienti dati sul beneficio della chemioterapia adiuvante per i pazienti in tale stadio (raccomandazione di grado A). I pazienti ad alto rischio (es. invasione vascolare o perforazione o ostruzione ecc.) possono essere considerati per un trattamento.

La radioterapia preoperatoria produce un maggior controllo delle riprese locali rispetto alla postoperatoria (raccomandazione di grado A).

La radioterapia postoperatoria riduce il rischio di ripresa locale ma non riduce la mortalità (raccomandazione di grado A).

La chemioterapia adiuvante non è raccomandata come terapia di routine per i pazienti con tumore del colon-retro in questo stadio di malattia. Comunque, i pazienti ad alto rischio (es. invasione vascolare o perforazione o ostruzione ecc.) possono essere considerati per un trattamento. Tali pazienti ad alto rischio dovrebbero essere incoraggiati a partecipare a RCT.

L’uso della chemioterapia adiuvante nei pazienti in questo stadio non è raccomandato.

Le evidenze derivanti da RCTs non supportano l’uso della chemioterapia adiuvante nel pazienti ad “alto rischio”.

La chemioterapia adiuvante non è raccomandata (Grado A, livello Ia).

La chemioterapia adiuvante non è raccomandata (Grado A, livello Ia).

Nel tumore del retto T3-T4, N+ (stadio II o III) la radioterapia post-operatoria migliora il controllo locale e se associata a chemioterapia migliora la sopravvivenza (Grado A, livello Ib).

slide15

Schema di grading

SIGN – Scottish Intercollegiate Guidelines Network

Liv. di evidenza 1++: evidenza ottenuta da meta-analisi, revisioni sistematiche di trial clinici, o trial clinici con bassissimo rischio di bias;

Liv. di evidenza 1+: evidenza ottenuta da meta-analisi, revisioni sistematiche di trial clinici, o trial clinici con rischio di bias;

Liv. di evidenza 1-: evidenza ottenuta da meta-analisi, revisioni sistematiche di trial clinici, o trial clinici con alto rischio di bias;

Liv. di evidenza 2++: evidenza ottenuta da revisioni sistematiche di studi caso-controllo o di coorte di alta qualità. Studi di coorte o caso-controllo di buona qualità con basso rischio di bias o fattori di confondimento e con alta probabilità che la relazione sia causale.

Liv. di evidenza 2+: Studi di coorte o caso-controllo con basso rischio di bias o fattori di confondimento e con una probabilità moderata che la relazione sia causale.

Liv. di evidenza 2-: Studi di coorte o caso controllo con un alto rischio di bias o fattori di confondimento e con un significativo rischio che la relazione non è causale.

Liv. di evidenza 3: studi non analitici (es. case-report o serie di casi).

Liv. di evidenza 4: Opinione di esperti.

Grado di raccomandazione.

A = deriva da studi classificati 1++ o 1+;

B = deriva da studi classificati 2++ o evidenze estrapolate da studi classificati 1++ o 1+;

C = deriva da studi classificati 2+ o evidenze estrapolate da studi classificati 2++;

D = deriva da livelli di evidenza 3 o 4 o estrapolazioni di studi classificati 2+

slide16

Schema di grading

NICE – National Institute for Health and Clinical Excellence

A Evidenze da studi clinici randomizzati o da revisioni sistematiche di studi randomizzati

B Evidenze da studi non randomizzati od osservazionali

C Consenso di professionisti.

slide17

Schema di grading

Singapore Ministry of Health

Livello Ia = evidenza ottenuta da meta-analisi di trial clinici randomizzati (supportano raccomandazioni di grado A);

Livello Ib = evidenza ottenuta da almeno un Trial Clinico Randomizzato (supportano raccomandazioni di grado A);

Livello Iia = evidenza ottenuta da almeno uno studio controllato ben disegnato

senza randomizzazione (supportano raccomandazioni di grado B);

Livello Iib = evidenza ottenuta da almeno uno studio quasi sperimentale ben disegnato (supportano raccomandazioni di grado B);

Livello III = evidenza ottenuta da studi dscrittivi non sperimentali ben disegnati, come studi comparativi, studi di correlazione e studi caso-controllo (supportano raccomandazioni di grado B);

Livello IV = evidenza ottenuta da opinione di esperti e/o esperienza clinica di di autorità riconosciute (supportano raccomandazioni di grado C).

slide18

Un Metodo Innovativo

per produrre raccomandazioni

per il Governo Clinico

http://www.gradeworkinggroup.org/

slide19

PRI E-R Programma Ricerca e Innovazione Emilia-Romagna

Il progetto AFO del PRI ERGli Obiettivi

  • Produrre raccomandazioni di comportamento relativamente a:
    • Uso di specifici farmaci
    • Impiego di particolari protocolli terapeutici
  • Identificare le aree prioritarie per studi di efficacia
slide20

Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia

  • Identificazione di panel di esperti relativamente a 4 aree tematiche:
    • Terapie adiuvanti: Mammella, Polmone Colon-retto
    • Farmaci innovativi
  • Valutazione della qualità e rilevanza clinica degli studi disponibili
  • Valutazione del rapporto rischio/beneficio
  • Giudizio pro/contro l’uso dello specifico trattamento per i singoli quesiti
  • Tutte le raccomandazioni espresse con grado > o < dicertezza secondo la metodologia GRADE
slide21

Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE

  • Definire il quesito
  • Definire l’importanza relativa degli outcome
  • Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati)
  • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome
  • Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale
  • Valutare la qualità globale delle prove
  • Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi
  • Definire la raccomandazione e la sua forza
  • IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA
slide22

Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE

  • Definire il quesito
  • Definire l’importanza relativa degli outcome
  • Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati)
  • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome
  • Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale
  • Valutare la qualità globale delle prove
  • Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi
  • Definire la raccomandazione e la sua forza
  • IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA
slide23

SCHEDA DI VALUTAZIONE GRADE

PER PANEL TERAPIA ADIUVANTE COLON RETTO

Quesito:

Nei pazienti con tumore del colon in stadio Dukes C è raccomandata l’aggiunta di oxaliplatino ai regimi a base di 5 FU?

slide24

Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE

  • Definire il quesito
  • Definire l’importanza relativa degli outcome
  • Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati)
  • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome
  • Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale
  • Valutare la qualità globale delle prove
  • Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi
  • Definire la raccomandazione e la sua forza
  • IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA
slide25

Importante ma

no essenziale

Importante ed

essenziale

Non Importante

Da utilizzare per la valutazione dell’ importanza relativa dei singoli outcome

Quesito: Nei pazienti con tumore del colon in stadio Dukes C è raccomandata l’aggiunta di oxaliplatino ai regimi a base di 5 FU?

Nome componente panel: _______________________________________________

Indichi l’importanza relativa da Lei attribuita a ciascun outcome (scegliendo il valore numerico che meglio vi rappresenta).

Sopravvivenza ________________________________________________________

Non importante 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Assolutamente critico

per la decisione per la decisione

Intervallo libero da malattia ____________________________________________

Non importante 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Assolutamente critico

per la decisione per la decisione

Qualità di vita ________________________________________________________

Non importante 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Assolutamente critico

per la decisione per la decisione

slide26

Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE

  • Definire il quesito
  • Definire l’importanza relativa degli outcome
  • Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati)
  • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome
  • Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale
  • Valutare la qualità globale delle prove
  • Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi
  • Definire la raccomandazione e la sua forza
  • IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA
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Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE

  • Definire il quesito
  • Definire l’importanza relativa degli outcome
  • Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati)
  • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome
  • Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale
  • Valutare la qualità globale delle prove
  • Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi
  • Definire la raccomandazione e la sua forza
  • IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA
slide28

Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE

  • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome
  • Appropriatezza disegno dello studio
  • Limiti nella qualità di conduzione
  • Incoerenza dei risultati (eterogeneità)
  • Incertezze su diretta trasferibilità dei risultati nella pratica clinica
  • Imprecisione o dati insufficienti
slide29

Outcome: Intervallo libero di malattia da almeno 2 anni

Studi

Disegno

Qualità

Eterogeneità

Diretta applicabilità

MOSAIC Study

RCT

Nulla da segnalare

Non Applicabile

Outcome: Sopravvivenza ad almeno 5 anni

MOSAIC Study

ASCO 2005 Abstract n° 3501 (aggiornamento MOSAIC)

RCT

RCT

Il dato si riferisce ad una mediana FUP 37,9 mesi

Mediana di FUP 48.6 mesi

Non Applicabile

Outcome: Qualità della vita

Non valutabile.

Non ci sono in letteratura articoli pertinenti

--

--

--

--

Valutazione analitica della qualità delle prove disponibili per ogni singolo outcome (ESSENZIALE ed IMPORTANTE)

Quesito: Nei pazienti con tumore del colon in stadio Dukes C è raccomandata l’aggiunta di oxaliplatino ai regimi a base di 5 FU?

slide30

Per ciascuno dei seguenti outcome indichi il suo giudizio relativamente alla qualità delle prove presentate negli studi analizzati:

Sopravvivenza _________________________________________________________

 Alta  Intermedia  Bassa  Molto bassa

Intervallo libero da malattia

___________________________________________________________

 Alta  Intermedia  Bassa  Molto bassa

Qualità di vita

___________________________________________________________

 Alta  Intermedia  Bassa  Molto bassa

slide31

Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE

  • Definire il quesito
  • Definire l’importanza relativa degli outcome
  • Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati)
  • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome
  • Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale
  • Valutare la qualità globale delle prove
  • Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi
  • Definire la raccomandazione e la sua forza
  • IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA
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Outcome

Fluorouracil + leucovorin

con Oxaliplatino

Fluorouracil + leucovorin

Effetto

Qualità

HR

(95% CI)

NNT

Intervallo libero da malattia da almeno 2 anni (Stadio II-III)

Solo Stadio III

237/1123

181/672

293/1123

226/675

0.77 (95% CI 0.65-0.91)

0.76 (95% CI 0.62-0.92)

20

15

Sopravvivenza ad almeno 5 anni

133/1123

84.3%

146/1123

82.7%

0.90 (95% CI 0.71-1.13)

N. B. Il dato si riferisce ad una mediana di FUP 37,9 mesi

Probabilità di sopravvivenza ad un FUP di 48.6 mesi §

Neurotossicità

92%

15.6%

RR 5.9

Neutropenia di grado IV

12,3%

1,0%

RR 12,3

Mortalità in corso di trattamento

6/1123

pari allo 0,5%

6/1123

pari allo 0,5%

Nel gruppo FL+ Oxal. 4 morti per sepsi (due di essi con neutropenia)

Nel gruppo FL 1 morte per sepsi

Sintesi quantitativa dei risultati per singolo outcome

Ref: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2343-51.

slide33

Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE

  • Definire il quesito
  • Definire l’importanza relativa degli outcome
  • Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati)
  • Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome
  • Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale
  • Valutare la qualità globale delle prove
  • Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi
  • Definire la raccomandazione e la sua forza
  • IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA
slide34

Come valuta la qualità delle prove tenendo in considerazione complessivamente tutti gli outcomes che Lei ha considerato assolutamente critici per la decisione(cioè quelli per i quali ha dato una valutazione compresa tra 7 e 9)? ______________________________________________________________

 Alta  Intermedia  Bassa  Molto bassa

Quale è la sua personale valutazione del bilancio tra benefici e effetti avversi?

 Prevalgono chiaramenti i benefici

 Si tratta di decidere caso per caso

 I benefici appaiono incerti

 Non ci sono benefici

Quale delle seguenti raccomandazioni è, secondo Lei, appropriata per questa specifica decisione clinica:

il trattamento “deve essere utilizzato”;

 il trattamento “potrebbe essere utilizzato”;

 “le prove non permettono né di raccomandare né di escludere il trattamento”

 il trattamento “non dovrebbe essere utilizzato”

 il trattamento “non deve essere utilizzato”.

slide35

Il progetto AFO del PRI ERLa metodologia GRADE

  • A giudizio degli esperti, le prove scientifiche permettono di:
  • Fare una forte raccomandazione pro o contro una determinata terapia
  • Fare una debole raccomandazione pro o contro una determinata terapia
slide36

Il progetto AFO del PRI ERla presentazione della raccomandazione

  • La formulazione delle raccomandazioni
  • Forte raccomandazione:
  • Il trattamento è raccomandato
  • non è raccomandato onon deve essere utilizzato
slide37

Il progetto AFO del PRI ERla presentazione della raccomandazione

  • La formulazione delle raccomandazioni
  • Debole raccomandazione:
  • Il trattamento dovrebbe essere considerato oppure potrebbe essere utilizzato
  • non dovrebbe essere utilizzato
slide38

I quesiti clinici nel tumore del colon retto

  • Nei pazienti con tumore del colon in stadio II è raccomandata la chemioterapia adiuvante?
  • Nei pazienti con tumore del colon in stadio III possono essere utilizzati regimi contenenti oxaliplatino in aggiunta al 5FU ed ac.folinico?
  • Nei pazienti con tumore del colon in stadio III è raccomandata la capecitabina invece del 5 FU e acido folinico?
  • Nei pazienti con tumore del retto in stadio II e III la chemio-radioterapia deve essere raccomandata in fase pre-operatoria invece che in fase post-operatoria?
slide39

Raccomandazioni tumore del colon retto

  • Nei pazienti con tumore del colon in stadio II è raccomandata la chemioterapia adiuvante?
  • Nessuna raccomandazione a favore o contro
  • Nei pazienti con tumore del colon in stadio III possono essere utilizzati regimi contenenti oxaliplatino in aggiunta al 5FU ed ac.folinico?
  • Raccomandazione positiva debole
  • Nei pazienti con tumore del colon in stadio III è raccomandata la capecitabina invece del 5 FU e acido folinico?
  • Raccomandazione positiva debole
  • Nei pazienti con tumore del retto in stadio II e III la chemio-radioterapia deve essere raccomandata in fase pre-operatoria invece che in fase post-operatoria?
  • Raccomandazione positiva forte
slide40

MEDICINA BASATA SULLE EVIDENZE

Trasformare il bisogno di informazioni del medico in quesiti che possano avere una risposta (formulare la domanda)

Trovare, nel miglior modo, la migliore evidenza con cui rispondere a tale quesito

Valutare criticamente la validità (aderenza alla verità) e l’utilità (applicabilità clinica) di tale evidenza

Trasferire nella pratica clinica le conclusioni tratte dai risultati

Valutare la propria prestazione

Sackett et all.

slide41

Caratteristiche paziente

Età, sesso, stato socio-economico

CLINICI

Severità clinica

Complicanze, comorbidità

QdV

Applicazione

Attitudini/conoscenze

dei clinici e dei pazienti

USO

RISORSE

Caratteristiche

strutturali e organizzative

O

U

T

C

O

M

E

S

E

V

I

D

E

N

Z

E

R

C

T

slide42

RCT

M. Attal N Engl J Med 1996;335:91-7

vs.

SDO

slide43

POPOLAZIONE aa 2001 n= 160

Caratteristiche popolazione SDO

Alcuni criteri di esclusione Attal

23% comorbidità cardiaca

12% comorbidità polmonare

0.3% comorbidità epatica

Presenza di significativa comorbidità

(cardiaca, polmonare ed epatica)

Pregresse patologie tumorali

9% dei pazienti con diagnosi di

patologie tumorali

Età >65 anni

Età 65 anni: 74%

Attal vs. SDO