Racionalna terapija nehodgkinskih limfoma

1. Racionalna terapijanehodgkinskih limfoma Doc dr Predrag Đurđević Centar za hematologiju KC Kragujevac

2. Hematološki maligniteti Mijeloproliferativne bolesti B) Limfoproliferativne bolesti - Neoplazme limfoidnih prekursora - Neoplazme zrelih („perifernih”) ćelija - Hodgkinov limfom

3. Nehodgkinski limfomi (NHL) predstavljaju maligne limfoproliferativne bolesti koje se odlikuju različitim kliničkim tokom i prognozom. Čine 5% svih malignih bolesti. Kod većine bolesnika NHL se dijagnostikuju u odmaklom životnom dobu (preko 65 godina). Češće se javljaju kod osoba muškog pola (odnos 2 : 1 u korist muškaraca) Nehodgkinski limfomi

4. Poslednjih godina beleži se porast broja obolelih i među mlađim osobama što se pripisuje većim brojem osoba inficiranih HIV virusom Uglavnom se NHL javljaju sporadično, ali je zabeležena i pojava da se u nekim porodicama javljaju češće (naročito NHL malih limfocita – SLL), što navodi na činjenicu da u postoji genetski determinisana predispozicija za nastanak i razvoj NHL. Nehodgkinski limfomi

5. Zna za preko35vrsta NHL! NHL čine 4/5 svih limfoma Danas, u svetu, nekoliko miliona ljudi boluje od NHL Svake godine se dijagnostikuje više od 500,000novih slučajeva limfoma Višeod200,000ljudi umire godišnje od limfoma Nehodgkinski limfomi

6. Incidenca pojedinih NHL • Indolentni NHL – 70% svih indolentnih čini folikularni limfom (FL) • Agresivni NHL – Difuzni B krupnoćelijski limfom (DBKL) • Veoma agresivni NHL – Burkitt limfom

7. NHL Na osnovu načina prezentacije: 65% nodalni 35% ekstranodalni Na osnovu ćelijskog porekla: 85% B limfomi 15% T i NK limfomi

8. Etiologija NHL Nejasna imunodeficijencija autoimune bolesti infekcije Helicobacter pylori EBV HHV-8 virus C hepatitisa - ????????

9. Patogeneza limfoma aktivacija protoonkogena inaktivacija tumor supresorskih gena

10. Klinička slika NHL perzistentno ili progredirajuće, uglavnom bezbolno uvećanje limfnih čvorova splenomegalija i ponekad hepatomegalija poremećaji hematopoeze konstitucionalni simptomi (subfebrilnost, gubitak u TT, noćno preznojavanje) nespecifični simptomi

11. Ektranodalne manifestacije NHL • Obzirom da limfociti kruže po celom • organizmu, NHL može da se pojavi • u bilo kom organu ili tkivu. • To su ekstranodalne manifestacije • NHL (35%).

12. Postavljanje dijagnoze NHL Anamneza i fizikalni pregled Laboratorija Radiološke dijagnostičke procedure Biopsija • Biopsija: hirurg uzima uzorak tkiva kako bi ga patolog ispitao pod mikroskopom i proverio da li postoje maligne ćelije • Biopsija se obično uzima iz limfnog čvora, ali može i iz ostalih tkiva • Ponekad morai laparotomija: operacija tokom koje hirurg uzima uzorak tkiva uglavnom limfnih čvorova iz trbuha koji će biti ispitani pod mikroskopom • inicijalno uraditi biopsiju + aspiraciju kostne srži • lumbalna punkcija je deo procedure kombinovana sa prvom profilaktičkom terapijom u visoko agresivnih limfoma

13. Postavljanje dijagnoze NHL • CT grudnog koša • CT abdomena i male karlice • Ultrazvučni pregled vrata, pazušnih jama i preponskih predela • testovi funkcije bubrega i jetre • Virusologija (HIV, HTLV-1, Hepatitis B i C, EBV) • Ultrazvučni pregled srca • Molekularna testiranja (Southern blot, PCR, FISH, DNA microarray)

14. Određivanje kliničkog stadijuma bolesti (“staging”) I Zahvatanje samo jednog limfnog čvora ili limfoidne strukture (slezina, timus, Waldeyer-ov prsten-tonzile) IIZahvatanje dva ili više regiona limfnih čvorova sa iste strane dijafragme (medijastinum se računa kao jedno mesto; hilarni limfni čvorovi su lateralizovani IIIZahvatanje limfnih čvorova ili struktura sa obe strane dijafragme IVZahvatanje ekstranodalnih lokalizacija A - bez simptoma B - subfebrilnost, profuzno znojenje ili gubitak u telesnoj težini

15. Prognozni indeksi Internacionalni prognozni indeks (IPI) - Starosna dob ( mladji vs stariji od 60 godina) - Klinički stadijum ( CS I,II vs CSIII, IV) - Performans status (0,1 vs > 2) - LDH (povišen ili normalan) - zahvatanje EN lokacija (0,1 vs >1) FLIPI indeks za folikularni NHL MD ANDERSON "tumorski skor" 0-1 nizak IPI 2 srednje nizak 3 srednje visok 4-5 visok

16. Terapija NHL Odlučivanje o terapiji : Čime se rukovodimo?

17. Terapija NHL 1.Šta je cilj terapije: izlečenje, produženje preživljavanja, terapijski odgovor, kvalitet života ? 2. Starosna dob bolesnika: hronološka ili fiziološka? 3. Prognozni faktori: IPI, FLIPI, LDH, beta2 mikroglobulin, Ki67, citogenetske promene? 4.Kliničke osobine: voluminoznost, stepen infiltracije srži i periferne krvi, „posebne” lokacije ili rizik transformacije? 5.Odluka bolesnika UVEK NA UMU: odnos korist/posledice lečenja

18. Terapija NHL Ko sprovodi lečenje obolelog sa malignom bolešću? terapijski pristup uvek multidisciplinaran!!!!! Tim profesionalaca: - lekar opšte prakse - hematolog/onkolog - radioterapeut - farmakolog - fizijatar - psiholog - psihijatar - medicinska sestra - socijalni radnik

19. Terapija NHL Terapijski modaliteti: - watch and wait- radioterapija - hemioterapija - hiruška terapija- biološka terapija- kombinacije + lečenje komplikacija

20. Watch and wait Primenjuje se u lečenju indolentnih NHL * „Watch and wait”, Chlorambucil, Cyclophosphamid, COP, CHOP

21. Radioterapija Tim: lekar-radioterapeut, fizičar, dozimetrista, sestre KURATIVNA HITNA PALIJATIVNA RADIOTERAPIJA Gama-zraci (kobalt) X-zraci (LINAC) Primena: FRAKCIONISANA, 5x nedeljno, 5-8 nedelja

22. Radioterapija Lokalna primena Idealno: uništavanje malignog, uz minimalno oštećenje okolnog zdravog tkiva

23. Hemioterapija Osnovni pricip - kombinovana hemioterapija: - svaki od lekova deluje na određenu fazu ćelijskog ciklusa - mehanizam dejstva svakog leka je različit - nema ukrštene rezistencije među lekovima - svaki lek ima različitu ograničavajuću dozu toksičnosti

24. Hemioterapija - Alkilirajući lekovi (Ciklofosfamid, Ifosfamid, hlorambucil, dakarbazin i dr) Antimikrotubulni lekovi (Vinca alkaloidi) Inhibitori DNK Topoizomeraza II (doksorubicin, daunorubicin, idarubicin, mitoksantron, etopozid i dr) Antimetaboliti (metotreksat, citozar, fludarabin, gemcitabin, hlorodeoksiadenozin i dr) - Platinski analozi (cisplatin, karboplatin i dr) - ostali

25. Biološka terapija Monoklonska antitela rituksimab, alemtuzumab... Imunomodulatori interferoni Ćelijska terapija alogena i autologna transplantacija MĆH infuzija donorskih limfocita... Faktori rasta i citokini Epo, G-CSF, GM-CSF

26. Monoklonska antitela Relativno nova klasa lekova, a za razliku od citostatika, cilj terapije monoklonskim antitelom jeste da uništi CILJANO SAMO malignu ćeliju, a da zdrave ostanu pošteđene • Sve ćelije imaju na površini proteine koji su poznati kao antigeni • Monoklonsko antitelo je supstanca proizvedena u laboratoriji koja prepoznaje i vezuje se za specifične proteine na površini maligne ćelije (po principu “ključ i brava”).

27. Monoklonska antitela • Pošto se veže za ciljno mesto, monoklonsko antitelo može da uništi malignu ćeliju i/ili da stimuliše imuni sistem organizma da napadne cilj

28. Mabthera: Mišje/HumanoHimerizovano Monoklonsko antitelo Mišji variabilni region specifično se vezuje za CD20 na B ćel. Humani kappa konstantni regioni Humani IgG1 Fc domen sinergističkideluje sa humanim efektorskim mehanizmima Himerizovan IgG1 Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.

29. Rituksimab u lečenju folikularnih NHL!Stope terapijskog odgovora Marcus R, et al. Blood 2005; 105:1417–1423.

30. R-CVP značajno produžavaperiod bez znakova bolesti (DFS) Vreme (meseci) Marcus R, et al. Blood 2006; 108:Abstract 481.

31. GELA: EFS iukupno preživljavanje u bolesnika sa DBKL, > 60 godina:CHOPvs R-CHOP Prvo značajno poboljšanje za proteklih 20 godina! - Coiffier B, et al. JCO. 2005

32. 96% R-hemioterapija 1.0 0.9 0.8 0.7 85% hemio 0.6 preživljavanje 0.5 0.4 0.3 p=0.0002 0.2 0.1 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 meseci mediana praćenja: 24 meseci R-CHOP vs. CHOP-like terapija u DBKL < 60 godina: ukupno preživljavanje

33. Transplantacija matične ćelije hematopoeze najčešće se primenjuju autologa i alogena transplantacija samo u najvećim centrima zahteva veoma stručan tim i odgovarajuće uslove primenjuje se obično kod mlađih bolesnika nikada u prvoj terapijskoj liniji skupa veliki transplantacioni mortalitet (TRM) (u alogenoj transplantaciji i do 30%)

34. Komplikacije terapije NHL mijelosupresija stomatitis mučnina, povraćanje alopecija alergijske reakcije sindrom lize tumora

35. Suportativna terapija kontrola bola palijativno zbrinjavanje enteralna i parenteralna ishrana psihosomatska potpora neobično značajan i integralni deo savremenog lečenja NHL

36. Terapijski modaliteti koji su u eksperimentalnoj fazi • Nova monoklonska antitela ili njihove modifikacije • Radioimunokonjugati • (131I vezan za anti-CD33-CD45) - Anti-idiotopske vakcine na antigene specifične za tumor • Genska terapija • (transfer gena suicidalnih za ćeliju ili važnih za imuni odgovor) • Inhibitori onkogena • (anti-Ras, anti-Bcl2..)

37. Hvala na pažnji