Excrétion urinaire d’Albumine (EUA) « Microalbuminuries »

1. Excrétion urinaire d’Albumine(EUA) « Microalbuminuries » Protéinuries d’Hyperfiltration DCEM Pole SIII P. ZAOUI

2. « Le » signe de l’anomalie de la barrière de filtration glomérulaire : l’excrétion urinaire d’Albumine ou (Microalbuminurie)

3. Le glomérule est un filtre. Il laisse passer l’albumine Si et seulement si : • Hyperpression • Défaut de Maillage

4. La Microalbuminurie : un prédicteur • de l’atteinte rénale du D1 • du risque cardio-vasculaire (et rénal) du D2 • de la microangiopathie (rétine) • de l’atteinte glomérulaire ultra-structurale • de la dysfonction ventriculaire gauche • de la dysfonction endothéliale généralisée • de la dyslipidémie[ apoB, HDL, Lp(a)] • de l’élévation de la PA(nocturne) • de l’insulino-résistance • associé à : prorénine, petite taille, tabagisme

5. Paramètre Diab 1 Diab 2 Prévalence Microalb 13 25 - (9 20) (13 - 27) (%) Prévalence Protéinurie 15 14 (8 - 22) (5 - 48) (%) Incidence ND 1.2 1.5 (0 - 3) (1 - 2) (% macro/an) Incidence cumulée ND 31 28 (28 - 34) (25 - 31) (% macro/25 ans) Epidémiologie du risque rénal

6. Evolutivité « Normo » « Micro »  « Macro » < 20 30 – 300 > 300 mg/24h intervention régression rémission rechute Temps Semaines ou années

7. Dépistage biologique ciblé • Examen spécifique (immuno assay /turbidimétrie) • Coût faible > protéinurie • Standardisation (taux mg/l vs débit mg/24h ou mg/min) • Fenêtre de dépistage (avant positivité bandelette / dosage protéinurie) • Critère thérapeutique et de suivi quantitatif

8. Recherche d’une protéinurie pathologique • examen clinique (bandelette > 0.3 g/l) • quantification (laboratoire) : recueil ! dosage pondéral ( = g / 24h – mg/µmol créatinine) • aspect qualitatif : EPU (ch. légères / sélectivité) & microalbuminurie (IEA) [5 – 30 mg/l] • Albumine = 50-70% des protéines filtrées (transporteurs du cholestérol, des hormones, protéines de la coagulation….)

9. Evolution conventionnelle de la néphropathie dans le diabète type 2 Diabète type 2 Microalbuminurie Protéinurie • 30 à 300 mg / j • Fonction rénale normale • Anomalies fonctionnelles réversibles (microangiopathie) > 300 mg / 24 h  clairance créatinine (IRC*) Anomalies structurelles irréversibles IRT** Décès cardiovasculaire 10 15 7 3 0 Années * IRC : Insuffisance Rénale Chronique **IRT: Insuffisance Rénale Terminale Diagnostic du diabète

10. Schéma évolutif de l’atteinte rénale du diabète de type 2 (1) Détection du diabète Diabète clinique de type 2 Atteintes fonctionnelles* Atteintes structurelles† Augmentation PA Micro-albuminurie Protéinurie * Taille du rein , DFG° à court terme , DFG à long terme . † Epaississement MBG°° , expansion mésangiale , lésions microvasculaires +/-. Augmentation créatininémie IR Stade terminal Risque de décès cardiovasculaire 2 7 15 25 30 ° DFG : Débit de Filtration Glomérulaire °° MBG : Membrane Basale Glomérulaire Années (1) Cordonnier D. et col. Néphropathies diabétiques. Editions Techniques. Encycl. Méd. Chir, Néphrologie-Urologie, 18-066-P-10, Endocrinologie-Nutrition, 10-366-M-10, 1994, 11 p.

11. Incidence de l’IRT* pour cause de diabète en Europe HTA et diabète de type 2 : des hypertendus à haut risque rénal Nombre de patients * IRT : Insuffisance Rénale Terminale Années Raine AEG. Diabetologia 1993;36:1099-1104.

12. A: U-Prot < 150 mg/l p < 0.001 40 1 0.9 A 30 0.8 B Incidence (%) Courbes de survie mortalité CV 20 0.7 C 0.6 10 0.5 0 0 AVC Évènements coronaires Mois 0 10 30 50 70 90 (p < 0.001) U - Prot = Concentration de protéines urinaires Protéinurie : marqueur prédictif d’évènements cardiovasculaires chez le diabétique de type 2 C: U-Prot > 300 mg/l B: U-Prot 150–300 mg/l Miettinen H et al. Stroke 1996; 27: 2033-39

13. Syndrome X HTA + Surpoids / obésité androïde Intolérance hydrates de carbone Dyslipidémie Hyperinsulinisme / insulino-résistance

14. malbuminurie et Morbidité CV du D2 58% 38% 30% 17 21 44 UAE (mg/24h) 155/87 164/91 169/90 PAS/PAD (mm Hg) Neil & Hawkins, Diabetes Care 1993

15. mALB et HTA : paramètres de survenue d’évènements CV Ljungman, Am J Hypertens 1996 Chaque mm Hg et chaque mg Alb comptent

16. Facteurs favorisant le risque de néphropathie dans le diabète de type 2 • Glomérulosclérose diabétique + • Hypertension • Age • Athérosclérose • Lésions ischémiques • Obésité • Tabagisme = Sclérose rénale Ruggementi P. NDT 2000; 15: 1900-2

17. Facteurs aggravant les néphropathies diabétiques • Contrôle glycémique insuffisant (insulino-résistance) • PA élevée • Albuminurie ou protéinurie • Tabagisme • Consommation élevée de sel • Hyperlipidémie

18. Contrôle glycémique insuffisant

19. Reversal of Lesions of Diabetic Nephropathy after Pancreas Transplantation Paola Fioretto, M.D., Ph.D., Michael W. Steffes, M.D., Ph.D., David E.R. Sutherland, M.D., Ph.D., Frederick C. Goetz, M.D., and Michael Mauer, M.D. Photomicrographs of Renal-Biopsy Specimens Obtained before and after Pancreas Transplantation from a 33-Year-Old Woman with Type 1 Diabetes of 17 Years' Duration at the Time of Transplantation (Periodic Acid–Schiff, x120). A = Baseline B = 5 years after Tx C = 10 years after Tx Photomicrographs of Renal-Biopsy Specimens Obtained before and after Pancreas Transplantation from a 31-Year-Old Woman with Type 1 Diabetes of 27 Years' Duration at the Time of Transplantation (Periodic Acid–Schiff, x120).

20. Réversibilité des lésions de néphropathie diabétique après transplantation pancréatique Membrane basale Glom Tub Thickness of the Glomerular Basement Membrane, Thickness of the Tubular Basement Membrane, Mesangial Fractional Volume, and Mesangial-Matrix Fractional Volume at Base Line and 5 and 10 Years after Pancreas Transplantation. The mesangial fractional volume is the proportion of the glomerulus occupied by the mesangium; the mesangial-matrix fractional volume is the proportion of the glomerulus occupied by mesangial matrix. The shaded areas represent the normal ranges obtained in the 66 age- and sex-matched normal controls (means ±2 SD). Data for individual patients are connected by lines. Mesangium Fioretto P. N Engl J Med 1998; 339: 69

21. Contrôle intensif du glucoseUK Prospective Study Group (UKPDS) Conventionnel HbA1c (%) Intensif 9 8 7 6 9 ans 12 ans 0 3 ans 6 ans 15 ans • Moyenne HbA1c : • Intensif : 7 % • Conventionnel : 7,9 % Lancet 1998; 352: 837-53

22. Résultats du contrôle glycémique intensifié (UKPDS) • Risque d’évènements liés au diabète : • RR = -12 %, p < 0,029 • Risque d’atteinte micro-vasculaire : • RR = -25 %, p < 0,001 • Risque d’atteinte macro-vasculaire : • pas de diminution • Recommandation : • L’objectif thérapeutique doit être une valeur de 7 % d’HbA1c pour la plupart des patients

23. Risque Relatif d’albuminurie élévée et de micro-albuminurie lié au tabagisme RR d’albuminurie élevée RR de micro-albuminurie Global Ajustement sexe et âge Global Ajustement sexe at âge Non fumeurs 1.00 1.00 1.00 1.00 Fumeurs actuels 1.35 1.31 1.71 1.65 20 cigarettes/j 1.24 1.20 1.66 1.58 >20 cigarettes/j 1.88 1.87 1.89 1.96 Ancien fumeurs 1.37 1.10* 1.85 1.27 * = non significatif Pinto Sietsma. Ann Intern Med 2000; 133: 585-91

24. (140 - âge) x Poids (kg) x K créatininémie (µmol/l) Comment dépister une insuffisance rénale? : La formule de Cockcroft Estimation de la clairance de la créatinine : • K = 1,25 pour l'homme et 1 pour la femme • Si créatininémie en mg/l, multiplier le chiffre par 8,85pour l'obtenir en mol/l puis appliquer la formule

25. Créatinine (µmol/l) Clairance de la créatinine (ml / min) Maladies rénales chroniques* 110 - 150 > 60 Modérée 150 - 300 30 - 59 Sévère 300 - 600 29 Terminale > 600 < 15 ou indication d’un traitement de supléance (dialyse ou transplantation) Les différents stades de maladie et d’altération de la fonction rénale ANAES 2002 *Anomalies rénales biologiques (microalbuminurie ou protéinurie) et/ou histologiques et/ou morphologiques.

26. Recours • Avis du néphrologue : - souhaitable dès que le malade est porteur d’une maladie rénale chronique - nécessaire dès que la clairance de la créatinine est < 60 ml/min

27. 24 h(mg / 24 h) Échantillond'urine(µg / mg créatinine) (spot) Recueilsur 4 h(µg / min) Albuminurie normale < 30 < 30 < 20 Microalbuminurie 30 - 300 30 - 300 20 - 200 Protéinurie > 300 > 300 > 200 Albuminurie et/ou Protéinurie Définitions & normes : D’après : « Prise en charge des patients adultes atteints d'hypertension artérielle essentielle ». Recommandations cliniques et données économiques. ANAES. Avril 2000.

28. En pratique : • MICROALBUMINURIE • Sur les urines du matin (2ème miction) • En dehors d'une infection urinaire • Si positive, nécessité d'une confirmation à 2 reprises

29. Comment dépister l ’atteinte rénale précoce ? • Bilan annuel Recherche d'une protéinurie(bandelette urinaire) Positive Négative ou douteuse Quantification (protéinurie des 24 h) Mesure microalbuminurie Suivi du patient diabétique de type 2 à l'exclusion du suivi des complications. Recommandations ANAES. Janv 1999.

30. Au total : dépistage de l ’atteinte rénale • Evaluation de la fonction rénale • Calcul de la clairance de la créatinine (Cockroft) • Dépistage systématique de la protéinurie par bandelette • Recherche au moins annuelle de la microalbuminurie

31. Objectifs du Traitement Antihypertenseur • Efficacité démontrée sur la PA • Protection cardiovasculaire et rénale • Blocage du Système Rénine-Angiotensine • Protection des organes cibles • Protection rénale démontrée • Tolérance Combien? Comment? Pourquoi?

32. Conclusion : Prise en charge du patient hypertendu diabétique de type 2 • Prévention de l’atteinte rénale : le plus tôt possible • Evaluation simple de la fonction rénale / Formule de Cockroft • Dépistage indispensable de la microalbuminurie • Traitement antihypertenseur adapté • Importance du contrôle tensionnel • Blocage angio2 fait partie du cocktail antihypertensif

33. Evolution de l’atteinte rénale chez les hypertendus diabétiques de type 2 MICRO-ALBUMINURIE PROTÉINURIE IRT* Stade précoce Stade évolué Stade terminal IRMA 2 IDNT * IRT : Insuffisance Rénale Terminale

34. Study of the effects of IRbesartan on Micro-Albuminuria in hypertensive patients with type 2 diabetes MICRO-ALBUMINURIE PROTÉINURIE IRT IRMA 2

35. IRMA 2 Objectif • Déterminer si un sartan (ARA2) peut prévenir ou ralentir la progression de la micro-albuminurie vers la néphropathie avérée chez des patients hypertendus diabétiques de type 2 au stade initial de l’atteinte rénale Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878

36. IRMA 2 Critères de jugement • Critère principal: • Apparition d’une protéinurie avérée (EUA > 300 mg/j) ou augmentation d’au moins 30% par rapport à la valeur initiale • Critères secondaires: • Modification du taux d’excrétion urinaire d’albumine • Retour à une normo-albuminurie (EUA < 30 mg/j) • Modification de la clairance de la créatinine Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878

37. IRMA 2 Caractéristiques des patients à l’inclusion * irbésartan 150 mg irbésartan 300 mg contrôle N 195 194 201 Age (ans) 58 57 58 Hommes (%) 66 71 69 Caucasiens (%) 97 96 98 IMC (kg/m2) 29.9 30.0 30.3 Ancienneté du diabète (ans) 9.5 9.2 10.4 Rétinopathie** (%) 45 36 45 Fumeurs (%) 52 58.5 59 Antécédents CV (%) 26 23 30 * Valeurs moyennes, les différences entre les groupes n’étaient pas statistiquement significatives ** Les données n’étaient pas disponibles pour 2 patients du groupe contrôle, 4 dans le groupe irbesartan 150 mg/j, et 4 dans le groupe irbesartan 300 mg/j Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878

38. IRMA 2 Caractéristiques des patients à l’inclusion * irbésartan 150 mg irbésartan 300 mg contrôle HbA1c (%) 7.3 7.1 7.1 PA (mmHg) 153/90 153/91 153/90 EUA (µg/min) 53.4 54.8 58.3 Créatininémie (mg/dl) Homme 1.1 1.1 1.1 Femme 0.9 1.0 0.9 Clairance de la créatinine (ml/min/1.73m² ) 108 109 110 TG(mg/dl) 184.1 187.3 168.5 CT (mg/dl) 227.4 222.2 223.2 * valeurs moyennes,les différences entre les groupes n’étaient pas statistiquement significatives Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878

39. 590 patients hypertendus, diabétiques de type 2, micro-albuminurie (taux d’excrétion urinaire d’albumine EUA= 30-300 mg/jour) et fonction rénale normale (créatininémie  1,5mg/dl (H) et < 1,1 mg/dl (F)) IRMA 2 Schéma de l’étude Traitement en double aveugle Sélection / Inclusion Randomisation Groupe contrôle * irbésartan 150 mg * < 3 semaines irbésartan 300 mg * Suivi : 2 ans * Un traitement antihypertenseur (excluant IEC, ARA II et Dihydropyridines) pouvait être associé à tous les groupes si nécessaire pour atteindre l’ojectif tensionnel prédéfini ( 135 / 85 mm Hg) L’analyse statistique a été réalisée en intention de traiter pour l’ensemble des critères Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878

40. IRMA 2Réponse tensionnelle PAS 144 ## 143 141 PAD 83 83 83 PA moyenne 103 ### 103 102 Valeurs moyennes de PA sur 24 mois (mm Hg) Contrôle # (a) Irbesartan 150 mg/j # (b) Irbesartan 300 mg/j # (c) NS (a) A la randomisation: PAS / PAD = 153  15 / 90  9 mmHg (n = 201) (b) A la randomisation: PAS / PAD = 153  14 / 90  9 mmHg (n = 195) (c) A la randomisation: PAS / PAD = 153  14 / 91  10 mmHg (n = 194) # Objectif tensionnel 135 / 85 mmHg. Autres traitements antihypertenseurs associés, sauf IEC, ARA II et dihydropyridines ## p = 0,004 pour la PAS dans les groupes APROVEL™ # combinés vs groupe Contrôle # ### p = 0,005 pour la PA moyenne entre le groupe APROVEL™ 300 mg/j # et le groupe Contrôle # Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878

41. 20 15 10 5 0 IRMA 2 : Critère principalApparition d’une protéinurie avérée Contrôle irbésartan 150 mg/j irbésartan 300 mg/j Incidence néphropathie diabétique (%) RRR -39 %P = 0.08 RR -70 %P < 0.001 0 3 6 12 18 22 24 Suivi (mois) Courbes actuarielles de Kaplan-Meier Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878

42. 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 IRMA 2 : Critère principalDéveloppement d’une protéinurie avérée 14.9 Patients ayant atteint le critère principal (%) 9.7 5.2 contrôle(n=201) 150 mg(n=195) 300 mg(n=194) irbésartan Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878

43. IRMA 2: Critères secondaires • Réduction significative de l’albuminurie dans les groupes irbesartan Variation de l’albuminurie sur 24 mois (%) (a) Contrôle Irbesartan 150 mg/j Irbesartan 300 mg/j - 2 % (IC 95 % -7 à 5 %) - 24 % (IC 95 % 19-29 %) - 38 % (IC 95 % 32-40 %) (a) p < 0,001 entre le groupe contrôle et les groupes irbesartan combinés. La réduction du taux d ’albuminurie était significativement plus faible dans le groupe irbesartan150 mg/j que dans le groupe irbesartan 300 mg/j (p < 0,001) • Evolution comparable de la clairance de la créatinine entre les 3 groupes Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878

44. 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 IRMA 2 : Critères secondaires : Normalisation du taux d’EUA*( taux d’excrétion urinaire d’albumine) P = 0.006 34 24 Patients Normalisés (%) 21 contrôle(n=201) 150 mg(n=195) 300 mg(n=194) * Retour à EUA < 30 mg/j à 24 mois irbésartan Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878

45. IRMA 2 Données complémentaires • Maintien de l’hémoglobine glyquée • Une évolution comparable de l’HbA1c dans les 3 groupes • En 2 ans de traitement : •  0,4 % HbA1c dans les groupes irbésartan 150-300 mg •  0,3 % HbA1c dans le groupe contrôle • Distribution des traitements antidiabétiques oraux, anti-agrégants et hypolipémiants comparable entre les groupes irbésartan 150-300 mg et le groupe contrôle (NS) Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878

46. IRMA 2 Tolérance Significativement moins d’évènements indésirables sévères dans les groupes irbesartan 150-300 mg (15.4%) que dans le groupe contrôle (22.8%), p=0.02 (1) Effets indésirables les plus fréquents : vertiges, vertiges orthostatiques, hypotensions orthostatiques, hyperkaliémie (2) (1) Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878 (2) Pour plus de renseignements sur les effets indésirables, se référer au RCP

47. IRMA 2 Résumé • Un sartan est néphroprotecteur, au-delà de son action antihypertensive, à la dose d’entretien de 300 mg/j • 70% de réduction du risque d’évolution de la micro-albuminurie vers la néphropathie diabétique avérée • Retour à une normo-albuminurie chez un patient sur 3 avec irbésartan 300 mg • Bonne tolérance Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878

48. TOUS LES 3 - 4 MOIS UNE FOIS PAR AN Interrogatoire • Éducation (autonomie, règles hygiéno-diététiques ) • Observance du traitement • Autosurveillanceglycémique (si prescrite) • Problèmes psychosociaux • Éducation (autonomie, règles hygiéno-diététiques ) • Observance du traitement • Autosurveillance glycémique (si prescrite) • Problèmes psychosociaux • Tabagisme ? • Évaluation de la prise en charge de sa maladie par le patient • Symptômes de complications cardiovasculaires ou neurologiques • Pour les femmes en âge de procréer : contraception ? désir d'enfant ? Suivi d'un diabétique de type 2 stable D’après : « Stratégie de prise en charge du patient diabétique de type 2 à l'exclusion de la prise en charge des complications ». Recommandations ANAES. Mars 2000.

49. TOUS LES 3 - 4 MOIS UNE FOIS PAR AN Examen clinique • Poids • Tension artérielle • Examen des pieds • Examen clinique complet et en particulier : • Examen des pieds • Réflexes ostéotendineux • Palpation des pouls • Recherche de souffles abdominaux, fémoraux et carotidiens • Recherche d'une hypotension orthostatique • Examen de la bouche, de la sphère ORL, de la peau Suivi d'un diabétique de type 2 stable D’après : « Stratégie de prise en charge du patient diabétique de type 2 à l'exclusion de la prise en charge des complications ». Recommandations ANAES. Mars 2000.

50. TOUS LES 3 - 4 MOIS UNE FOIS PAR AN Examens paracliniques • HbA1c • ECG de repos • Bilan lipidique à jeun : LDL, HDL, cholestérol total et triglycérides • Créatininémie et calcul de la clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft • Recherche d'une protéinurie sur les urines du matin (2ème miction) en dehors d'une infection urinaire (Si positive, quantification ; si négative ou douteuse, recherche d'une microalbuminurie) • Examen ophtalmologique Suivi d'un diabétique de type 2 stable D’après : « Stratégie de prise en charge du patient diabétique de type 2 à l'exclusion de la prise en charge des complications ». Recommandations ANAES. Mars 2000.