Medicamentos Manipulados: Um Desafio para a Vigilância Sanitária

1. Medicamentos Manipulados: Um Desafio para a Vigilância Sanitária Viabilidade Tecnológica da Produção de Medicamentos Manipulados Seguros e Eficazes 15/06/2005 INCQS- FIOCRUZ

2. Expansão do Setor de Manipulação 19982002 Farmácias magistrais 2100 5200 Farmacêuticos (especialistas em manipulação) 8710 14560 Empregos diretos 34100 52700 Empregos indiretos 136400 228800 [Pharmacia Brasileira, ano III (número 32): junho/julho, 2002]

3. Medicamentos Manipulados: Cronologia de Mortes Anunciadas 03/10/2003 - Após 04 mortes de crianças fazendo uso de medicamentos manipulados contendo clonidina, a ANVISA (RE 1621/3/10/03. DOU 6/10/2003) proíbe a manipulação de medicamentos de ´baixo índice terapêutico`. 11/2003 - Oficina da ANVISA em BSB para discutir a RE1621 18/12/2003 - ANVISA (RDC 354 18/12/03) revoga a RE 1621 e introduz o ´termo de consentimento pós-informado` e outras exigências mas volta a permitir a manipulação de medicamentos de baixo índice terapêutico apesar da recomendação em contrário de sanitaristas, farmacologistas e técnicos.

4. Medicamentos Manipulados: Cronologia de Mortes Anunciadas Início de 2004 Intoxicação e morte no interior de SP associadas a medicamento manipulado contendo levotiroxina. 11/2003 - Oficina da ANVISA em BSB para discutir a RE1621 20/02/2004 - Consulta Pública No 1 da Secretaria de Estado da Saúde de SP (DOE 21/2/04) . 2004 - Mortes no estado da BA causadas por medicamentos manipulados contendo clonidina Junho/ Julho / 2004 - Grupo técnico convocado pela ANVISA para discutir a reformulação da RDC 33 (Boas Práticas de Manipulação) 15/04/2005 - Consulta Pública No. 31 da ANVISA para discutir Regulamento Técnico que Institui as Boas Práticas de Manipulação em Farmácias (BPMF) e seus anexos.

5. Manipulação de Medicamentos (e.g. a partir do medicamento industrializado para uso pediátrico em farmácias hospitalares) Produção de Medicamentos em Farmácias Magistrais (e.g. formulação do medicamento a partir da matéria prima do PA e excipientes)

6. Medicamentos produzidos em indústria Produção em escala industrial (linha de produção, lotes) Medicamentos produzidos em farmácias magistrais Produção individualizada (sob medida / artesanal)

7. Medicamentos produzidos em indústria Produção em escala industrial (linha de produção, lotes) Medicamentos produzidos em farmácias magistrais Produção individualizada (sob medida / artesanal)

8. Implicações da diferença de escala de produção (individual vs industrial) em termos da qualidade do medicamento - Processos tecnológicos - alguns processos tecnológicos avançados (e.g. que garantem a homogeneidade de misturas em meio sólido) usados pela indústria não são viáveis em escala reduzida (personalizada) de produção. - Controle de qualidade - vários testes de controle de qualidade do produto final exigidos da indústria não são viáveis em escala reduzida (personalizada) de produção. - controle de qualidade da matéria prima (PA e excipientes)

9. Alguns Desvios de Qualidade Frequentes em Medicamentos Manipulados - Teor de princípio ativo (excesso  mortes por clonidina, levotiroxina, clonidina, etc) (insuficiente  falhas terapêuticas) - Qualidade da matéria prima (origem ? e falta de análise da matéria prima, contaminantes etc) - Heterogeneidade de conteúdo (acentuada divergência de quantidade de PA entre unidades de um mesmo frasco) - Biodisponibilidade do princípio ativo

10. Medicamentos Manipulados - Em virtude das reconhecidas limitações da produção de medicamentos em farmácias magistrais é consenso que este setor não deve competir com a industria ou substituí-la mas ter apenas um papel complementar a esta.

11. Medicamentos Manipulados - Esta complementaridade significa que o uso do medicamento manipulado só se justificaria em situações em que não existe a alternativa do medicamento industrializado. - Ninguém contesta este princípio, mas ele tem sido contornado com uma argumentação enganosa de que a farmácia magistral produziria o medicamento ´personalizado com a dose certa para a pessoa certa`

12. Medicamentos Manipulados -Se a unidade posológica (cápsula ou comprimido) tem nominalmente 30, 40 ou 55 mg de um determinado PA, de forma alguma facilita o ajuste individual (personalizado) da dose porque o que importa não é a quantidade que é declarada mas o que é absorvido e a consistência das características do medicamento formulado que influenciam a cinética de absorção.

13. Medicamentos Manipulados - No caso do medicamento produzido em farmácia magistral é mais dificil ajustar e manter a ´dose certa`. Em virtude das imprecisões quanto ao teor do PA, da heterogeniedade de conteúdo entre unidades e das limitações de controle de qualidade pode-se esperar - no medicamento de produzido em farmácia magistral - uma grande inconsistência em termos das características do produto (formulado) que interferem com a cinética de absorção.

14. Biodisponibilidade do Princípio Ativo - Dose nominal vs níveis plasmáticos - fração absorvida e velocidade de absorção AUC (ASC), Cmax, Tmax - Absorção - fatores relacionados ao indivíduo - fatores relacionados ao medicamento - excipientes - processo de fabricação - tamanho de partícula

16. Bioequivalência - No caso de administração oral, dependendo de como o o medicamento é produzido (processo, excipientes, etc), a fração absorvida (biodisponibilidade, AUC) e a velocidade com que isto ocorre (Cmax e Tmax) podem diferir acentuadamente em relação a unidades posológicas que contem a mesma quantidade de PA.

17. Bioequivalência - Assim sendo, para ajuste da dose é importante que se tenha idéia da biodisponibilidade e outras características (Cmax e Tmax) do PA no medicamento. Para possibilitar a intercambialidade, por exemplo, é necessário que os ´genéricos´ sejam bioequivalentes ao ´referência`. É fundamental também que as características do medicamento relacionadas à absorção do PA sejam consistentes entre diferentes lotes do mesmo produto.

20. Bioequivalência Qual a biodisponibilidade e outras características de absorção de medicamentos manipulados (produzidos de forma magistral) ? Há, nesse caso, bioequivalência entre o produto (´partidas`) produzidas pela mesma farmácia em diferentes ocasiões ? Qual a correspondência entre AUC, Cmax e Tmax do manipulado e do medicamento industrializado para se afirmar que tal quantidade por unidade posológica (diferente do que existe no mercado) é mais adequada para determinado paciente ? -

21. FIM

22. Implicação Econômica - Se a qualidade do produto for comparável (qualidade da matéria prima, testes de controle de qualidade, etc), a escala tem óbvio impacto no custo de produção; i.e. quanto maior a escala de produção, menor o custo por unidade produzida - Paradoxalmente, no Brasil, o preço do medicamento manipulado é via de regra muito menor do que o do equivalente industrializado.