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Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica. Prof. Aux . Sub. Caio Maximino 2010. O sistema GABAérgico. Olsen, 2002. O receptor GABA A. O receptor GABA A. Eletrofisiologia do receptor GABA A : Condutância de cloro.
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Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica Prof. Aux. Sub. Caio Maximino 2010
O sistema GABAérgico Olsen, 2002
Eletrofisiologia do receptor GABAA: Hiperpolarização versus shunting
Eletrofisiologia do receptor GABAA: Sítios sinápticos e extra-sinápticos
Domínios funcionais • Altamente sensível a BZDs • Sensível a alfaxolona • Sensíveis a BZDs • Sensíveis a alfaxolona • Insensível a BZDs • Altamente sensível a alfaxolona
Domínios funcionais α4β3δ (atv. tônica) α1β2γ2 (atv. fásica)
Exemplo de seletividade ao domínio: Gaboxadol • No receptor α1β2γ2, é um agonista parcial. • No receptor α4β3δ, age como um superagonista (160% de eficácia). • O gaboxadol é um sedativo-hipnótico com efeito tônico; funcionalmente diferente do zolpidem (BZD seletivo para receptores com domínio α1 [efeito fásico])
Exemplo de seletividade ao domínio: L-838,417 • Agonista parcial seletivo a subunidades. • Não apresenta eficácia na subunidade α1. • Efeitos: ansiolítico não-sedativo; antinociceptivo; antiinflamatório.
Inibidores do metabolismo do GABA Tiagabina γ-vinil GABA Inibidor irreversível da GABA transaminase. Bloqueia a conversão do GABA em semi-aldeído succínico, resultando em concentrações intracelulares elevadas de GABA e aumento da liberação. Utilizada no tratamento da epilepsia • Inibidor competitivo do GAT-1 GABA em neurônios e glia. • A inibição da recaptação de GABA resulta em aumento da concentração extracelular de GABA, que irá agir em sítios sinápticos e extra-sinápticos. • Utilizada no tratamento da epilepsia.
Epilepsia: Nosologia e diagnóstico • Convulsões parciais (foco epiléptico) • Convulsões parciais simples • Convulsões parciais complexas • Convulsões parciais complexas, evoluindo para convulsões generalizadas secundárias • Convulsões generalizadas • Mal de ausência • Típico (Pequeno mal) • Atípico • Mioclônica • Clônica • Tônica • Tônico-clônica (Grande mal) • Atônica
Patofisiologia da epilepsia • O nrn “A” encontra-se no foco epiléptico, apresentando descargas despolarizantes paroxísmicas. • A atividade no nrn “A” pode ativar outro nrn (“B”); quando várias células se sincronizam dessa forma, uma onda pode ser observada no EEG. • Um nrn tbm ativa internrns GABAérgicos (INH), e a INH por feedback por parte desses internrns pode reduzir a atividade dos nrns “A” e “B” (inibição circundante). • Quando fatores extrínsecos ou intrínsecos alteram esse equilíbrio EXC-INH, a atividade epiléptica se espalha.
Anestesia geral • Estado reversível de inibição do SNC, induzido por drogas, usado em procedimentos cirúrgicos que necessitam da eliminação da cs, da resposta à dor, de mvmts defensivos involuntários, e de reflexos autonômicos.
Anestésicos inalados Anestésicos e analgésicos
Benzodiazepínicos • Potencializam a ativação do receptor GABAA pelo agonista, causando um deslocamento da curva concentração-resposta para a esquerda.
Eficácia de benzodiazepínicos: Relevância da subunidade α Percentual de aumento do efeito do GABA em receptores compostos por diferentes subunidades
Subunidade α2 e efeitos do diazepam • Uma mutação pontual H101R no gene que codifica a subunidade α2 elimina o efeito ansiolítico do diazepam. • O mesmo não é observado em mutações α1H101R, α3H126R e α5H105R. • A mutação é específica para BZDs, porque o pentobarbital continua produzindo um efeito ansiolítico.
Baclofen • Agonista seletivo dos receptores GABAB. • Ação antiespástica; utilizado principalmente no tratamento da espasticidade associada a doenças dos neurônios motores ou de lesão da medula espinhal. • Produz sedação, sonolência e ataxia.
