slide1 n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Sylvia Dematteis C átedra de Inmunología Dpto. de Biociencias Facultad de Química PowerPoint Presentation
Download Presentation
Sylvia Dematteis C átedra de Inmunología Dpto. de Biociencias Facultad de Química

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 57

Sylvia Dematteis C átedra de Inmunología Dpto. de Biociencias Facultad de Química - PowerPoint PPT Presentation


  • 115 Views
  • Uploaded on

Bases Inmunológicas, Bioquímicas y Moleculares del Parasitismo. Unidad de Biología Parasitaria 2010. Modulación de la respuesta de las células T-CD4 + en las infecciones por parásitos. Sylvia Dematteis C átedra de Inmunología Dpto. de Biociencias Facultad de Química.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Sylvia Dematteis C átedra de Inmunología Dpto. de Biociencias Facultad de Química' - selene


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

Bases Inmunológicas, Bioquímicas y Moleculares del Parasitismo

Unidad de Biología Parasitaria

2010

Modulación de la respuesta de las células T-CD4+ en las infecciones por parásitos

Sylvia Dematteis

Cátedra de Inmunología

Dpto. de Biociencias

Facultad de Química

slide2

Función del sistema inmune :

PROTEGER AL INDIVIDUO DE LAS INFECCIONES

Sistema inmune reacciona frente a la infección

Respuesta Respuesta

Innata adaptativa

- actúan interreguladamente

- defasaje cronológico

slide3

Regulación de la respuesta inmune por citoquinas

Las citoquinas son proteínas secretadas por células que actúan como un sistema integrado de señales entre las células, permitiendo una respuesta inmune integrada.

  • Regulan importantes
  • funciones biológicas:
  • proliferación
  • activación
  • sobrevida
  • muerte
  • diferenciación celular

Receptores para Citoquinas

Citoquinas

Célula blanco

slide4

Efectos autócrinos

  • parácrinos : locales
  • sistémicos
  • Reguladores de la respuesta innata y adaptativa
  • Regulación inhibidores proliferación celular
  • estimuladores secreción citoquinas
  • secreción moléculas tóxicas
  • diferenciación celular
slide5

IL-2

Efectos autócrinos

T

B

T

Efectos parácrinos locales

slide6

Hígado

Hepatocito

Efectos parácrinos

sistémicos

Síntesis

Proteínas del

Complemento

IL-6

slide7

En 1986, Mosman y Coffman decriben la existencia

dos subpoblaciones de células T-CD4+ : Th1 y Th2

Th1 Th2

IL-2

IFN-

TNF-

IL- 4

IL-5

IL-10

slide8

Infecciones parasitarias inducen

respuestas polarizadas

Parásito

Intracelular

Parásito

Extracelular

Th1

Th2

slide9

Características del sistema hospedador-parásito

condicionan la inducción y el establecimiento de

respuestas polarizadas Th1 o Th2

1- tipo de parásito y estadío

2- características genéticas del hospedador

3- citoquinas secretadas tempranamente

4- vías de entrada del parásito

5- participación de células no-T en la respuesta al parásito

6- interregulación negativa entre citoquinas tipo Th1 / tipo Th2

7- dosis de parásitos a la que se expone el hospedador

slide10

Leishmania major

Características genéticas del hospedador

C57Bl/6

C3H Balb/c

CBA

Resistentes Susceptibles

Th1

Th2

slide11

La activación selectiva de los diferentes subset de células Th tiene un papel importante:

  • la respuesta inmune contra patógenos
  • la patogénesis de enfermedades inflamatorias.

Para entender esto:

es bien importante poder disecar:

las víasyredes regulatorias que llevan al desarrollo de una determinado subset de células T-CD4+

slide12

- Citoquinas (DC y otras células)

- nivel de estimulación por el TCR

- tipo de señales co-estimuladoras

Integración de cascadas de señalización

  • - activación de la expresión de factores de transcripción
  • específicos de cada subset de células T-CD4+
  • - COMPROMISO con un fenotipo
  • - ESTABILIZACIÓN del fenotipo adquirido
slide13

La polarización de los subsets de células T esta acompañada

por cambios en reguladores transcripcionales claves

Se requieren cambios en la estructura de la cromatina para hacer que los genes específicos de las citoquinas sean accesibles a los factores transcripcionales

  • De dos tipos:
  • El regulador transcripcional NFAT (nuclear factor of activated T cells) que es activado por la señalización vía TCR y que participa en la activación de varios genes importantes para las funciones T.
  • Reguladores transcripcionales que son altamente especificos para genes que
  • son diferencialmente expresados en los diferentes subsets de células T.
  • T-bet (T-box expressed in T cells): Th1
  • GATA-3 : Th2

La diferenciación ocurre cuando un regulador transcripcional predomina sobre

el otro llevando a la expresión de genes que promueven un subset y reprimiendo

aquellos que promueven el otro subset.

slide14

Polarización Th1/Th2 está mediada por factores de transcripción claves

1- NFAT: activados por la interacción del TCR.

2- Factores de Transcripción Linage Específicos:

T-bet

GATA-3

T-CD4+ vírgenes : niveles basales bajos

slide15

Th2

Gusanos

Parásitos

(helmintos)

GATA-3

STAT-6

IL-4

Célula

T-CD4+

no

diferenciada

IL-4

IFN-

IL-12

Th1

Parásitos

intracelulares

T-bet

STAT-4

IFN-

slide16

La diferenciación Th1 es mediada por la inducción de T-bet

IL-12

IFNγ

IL-12Rβ1

IL-12Rβ2

Impide interacción GATA-3 con locus IL-4

slide17

Señales que guían la diferenciación Th1

Virus

Bacterias

Parásitos

IFNγ

IL-12

IFNγ

STAT1

IFNγ

IL-12Rβ2

STAT4

T-bet

IL-12Rβ1

IL-12Rβ2

IL-12Rβ1

IL-12

slide18

Resumen:

  • En la diferenciación a Th1
  • El compromiso inicial con el subset de células T-CD4+ depende de citoquinas que están en el microambiente en donde las célula Th es activada y que son producidas por células del sistema innato
  • (NK ) IFN /STAT1
  • El factor de transcripción específico que dirige la diferenciación es:
  • T-betIFN/IL12R2
  • Las señales a partir de IL-12 (STAT4) estabilizan el fenotipo
slide19

Ag

Mecanismosefectores activadospor células Th1

T-CD4+

vírgen

T-CD8+

virgen

Célula B

IFN

IL-2, IFN

Ag

Ag

Th1

IgG2a, IgG3

opsonizan,

fijan

complemento

IFN

T-CD8+

citotóxica

Activación de macrófagos

Opsonización y fagocitosis

slide20

Th2

Parásitos

extracelulares

(helmintos)

GATA-3

STAT-6

IL-4

Célula

T-CD4+

no

diferenciada

IL-4

IL-12

Th1

Parásitos

intracelulares

T-bet

STAT-4

IFN-

slide21

La diferenciación Th2 está mediada

por GATA-3

ICOS receptor

ICOS

IL-4

Promotor

GATA-3

Segundo factor de transcripción

No se conoce

completamente

slide23

Resumen:

  • En la diferenciación Th2:
  • El compromiso inicial con el linaje depende de citoquinas que están en el microambiente en donde la células Th es activada y son producidas por células del sistema innato
  • (basófilos) IL-4/STAT6
  • El factor de transcripción específico del subset Th2 que dirige la diferenciación es GATA3IL-4/IL-5/IL-13
  • Señales autócrinas (IL-4) estabilizan el fenotipo
slide24

Ag

Mecanismos efectores activados por las células Th2

T-CD4+

vírgen

Célula B

Inhibición de respuestas inflamatorias

IL-4, IL-10

IL-4

Th2

IL-5

Activación, diferenciación

de eosinófilos

IgE

IgG1

Ac neutralizantes

Desgranulación de mastocitos

slide25

_ _ _ _

+ + + +

Promueve la diferenciación Th1

Inhibe la

activación

Th1

Inhibe la proliferación Th2

_ _ _ _

Interregulación negativa entre

subpoblaciones Th1 y Th2

Th1

IFNg

IL- 4

IL-10

Promueve la

diferenciación Th2

+ + + +

Th2

slide26

Th2

Parásitos extracelulares

(helmintos)

IL-4

GATA-3

STAT-6

Célula

T-CD4+

no

diferenciada

IL-4

Th1

IFN-; IL-12

Parásitos

intracelulares

T-bet

STAT-4

IFN-

TGF-

Treg

Foxp3

Inmunosupresión

TGF-

IL-10

slide27

Polarización de células Th está mediada por factores de transcripción claves

1- NFAT: activados por la interacción del TCR.

2- Factores de Transcripción Linage Específicos:

T-bet

GATA-3

Foxp3

En T-CD4+ vírgenes están a niveles basales bajos.

slide29

CélulasT-CD4+ reguladoras (Treg)

  • - Proporción estable y funcional (5-10%) de las células T-CD4+,
  • - expresan CD25,
  • factor de transcripción FoxP3,
  • - Secretan IL-10 y/o TGF-
  • Principal función de IL-10 :
  • control de la inflamación,
  • limita la inmunopatología
slide31

_ _ _ _

+ + + +

Promueve la diferenciación Th1

Inhibe la

activación

Th1

Inhibe la proliferación Th2

_ _ _ _

Interregulación negativa entre

subpoblaciones Th1 y Th2

Th1

IFNg

IL-4

IL-10

Promueve la

diferenciación Th2

+ + + +

Th2

slide32

Th2

Parásitos extracelulares

(helmintos)

IL-4

GATA-3

STAT-6

Célula

T-CD4+

no

diferenciada

IL-4

Th1

Parásitos

intracelulares

IFN-

IL-12

T-bet

STAT-4

IFN-

Th17

TGF-

Bacterias

extracelulares

Autoinmunidad

IL-6

IL-17

STAT-3

TGF-

Treg

Foxp3

Inmunosupresión

TGF-

IL-10

slide33

El desarrollo de Schistosomiasismurina severa se correlaciona con altos

niveles de IL-17

Es la primera evidencia del rol patogénico de Th17

en enfermedades parasitarias

slide34

Diferenciación de células Th17

Diferenciación

(IL-6+TGF-)

Estabilización

IL-23

(células dendríticas)

IL-17

IL-17

IL-22

IL-21

Adaptado de Bettelli, 2007

Amplificación

slide35

La diferenciación Th17 está mediada por ROR-t

STAT3 induce ROR-t, y este a las citoquinas Th17 efectoras (IL-17 e IL-22)

slide37

Parásitos Helmintos

Ascaridas

Nematodes

Filarias

Gusanos

parásitos

Trematodes

Plathelmintos

Cestodes

slide38

Entre todos hay diferencias:

  • Estructurales
  • Formas de transmisión
  • Localización en el hospedador, etc.

Gusanos parásitos:

-muy heterogéneo de organismos,

-gran multiplicidad de mecanismos,

Estudiar habilidad de modular la

respuesta inmune del hospedador

slide39

Parasitosis: infecciones crónicas

refleja una inmunomodulación exitosa

Cronicidad - Mecanismo modulación compartido

slide40

Inmunobiología de estos parásitos observaciones

conservadas entre todas las especies:

1.- las infeccciones con estos parásitos inducen una

respuesta de citoquinas tipo Th2

2.- asociadas con alta producción de anticuerpos

de isotipo IgE e IgG4

3.- secreción de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)

4.-asociadas con inmunosupresión

(ej. No respuestas de linfocitos a Ags o mitógenos)

5.- Evidencias:

infecciónes están asociadas a la inducción de células

Treg o Th17

slide41

El resultado de estas observaciones:

  • la infección por helmintos
  • Respuestas Th2

Rol en la protección??

slide42

Hay evidencias utilizando modelos experimentales:

1.- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden

facilitar la expulsión de nematodes gastrointestinales

2.-previenen al hospedero de la patología mediada por

respuestas tipo Th1

(ej. en la schistosomiasis murina la deposición de huevos en el hígado asociado a Th1)

slide44

Características del sistema hospedador-parásito

condicionan la inducción y el establecimiento de

respuestas polarizadas Th1 o Th2

1- tipo de parásito y estadío

2- características genéticas del hospedador

3- citoquinas secretadas tempranamente

4- vías de entrada del parásito

5- participación de células no-T en la respuesta al parásito

6- interregulación negativa entre citoquinas tipo Th1 / tipo Th2

7- dosis de parásitos a la que se expone el hospedador

slide45

Nematodes

  • Ocupan diferentes nichos en su hospedero :
  • tracto gastrointestinal
  • Algunos de estos parásitos en modelos experimentales:
  • Son expulsados
  • Otros producen infecciones crónicas

Asociado con la cepa de ratón

(genotipo del hospedero)

slide46

Nematodes gastrointestinales que actúan en muy diferente forma:

  • Heligmosomoides polyyrus
  • Establece infecciones crónicas
  • Induce un distintivo fenotipo inmunosupresor
  • Inhibe la expulsión de otros parásitos, convirtiendo por
  • ej. la infección por N. brasiliensis en infección crónica
  • A nivel celular la infección con H.polygyrus estimula las células Treg

Heligmosomoides

polygirus

Infección crónica

Inducción de T-reg.

Balb/c o C57Bl/6

slide47

Fuertes respuestas Th2

(a dosis alta: expulsión

a dosis bajas: cronicidad)

Nipostrogylus

brasiliensis

Todas las cepas

Nipostrongylus brasiliensis

  • Expulsión del parasito a : dosis estandar alta
  • Estimula una fuerte respuesta Th2, protectora
  • Sin embargo a dosis bajas, induce una infección crónica
slide48

Trichuris muris

  • La susceptibilidad está asociada con una fuerte respuesta Th1
  • Desarrollan una infección crónica con fuertes respuestas Th1

Inducción de respuestas

Th1 que favorecen la

cronicidad de la infección

Trichuris

muris

AKR

slide49

La gran diversidad de moléculas que estimulan

respuestas tipo Th2:

1.- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de vías que estimulan las respuestas Th2

2.- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolución para conferir una ventaja biológica a cada especie de parásito.

slide50

La inducción de respuestas Th2, requiere un involucramiento

inicial de las células dendríticas.

Para las respuestas Th1, se ha establecido claramente que

las células dendríticas presentan antígenos de

bacterias o protozoarios, secretan IL-12 y aumentan la

expresión de B7 (coestimuladores).

slide51

Cómo las DCs inducen respuestas Th2 es más controversial:

  • Hay una particular secreción de citoquinas junto con
  • ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
  • respuesta Th2 ????
  • O es la falta de suficientes moléculas que guíen la diferenciación Th1, y por defecto, se induce una respuesta Th2? ??
slide52

Muchos sistemas experimentales han mostrado que la

inducción Th2 puede se reproducir in vitro simplemente

por exposición de las DCs a antígenos de helmintos y

luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos.

  • Entre esos antígenos tenemos:
  • ES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
  • SEA, el antígeno soluble de huevo de
  • Schistosoma mansoni
  • El glicano lacto N-fucopentosa III de S. mansoni
  • NES de N. brasiliensis
slide53

Modelo del desarrollo de las células Th1

PAMPs

TLRs

MHC II-p TCR

B7-CD28

CD40-CD40L

IL-12R

slide54

Modelo del desarrollo de las células Th2

MHC II-p -TCR

B7 – CD28

OX40L – OX40

IL-4 R

slide55

Inflamación patológica

Protección/susceptibilidad a

infecciones por parásitos?

Reguladoras de la

respuesta inmune

Control inflamación (Th1 o Th17)

Protección/susceptibilidad a

infecciones por parásitos?

Inflamación patológica

slide56

RESUMEN

  • Los parásitos generan infecciones crónicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
  • Varios factores del hospedador,parásito y condicionesde la infección condicionan el tipo de respuesta inducida
  • En general los parásitos intracelulares inducen respuestastipo Th1 que se asocian con protección
  • Los parásitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podrían asociarse con protección, con la patología o a mecanismos inmunomoduladores del parásito