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BIO0230 Genética e Evolução - Ciências Biomédicas 2014

BIO0230 Genética e Evolução - Ciências Biomédicas 2014. Perda e Ganho de Função Isabela Firigato Lucas Rossetti Lucas Jongmin Lee Tiago Lubiana. Perda de função por mutação recessiva. FENILCETONÚRIA. A Fenilcetonúria é o acúmulo do aminoácido fenilalanina no organismo.

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BIO0230 Genética e Evolução - Ciências Biomédicas 2014

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Presentation Transcript

  1. BIO0230 Genética e Evolução -Ciências Biomédicas 2014 Perda e Ganho de Função Isabela Firigato Lucas Rossetti Lucas Jongmin Lee Tiago Lubiana

  2. Perda de função por mutação recessiva FENILCETONÚRIA

  3. A Fenilcetonúria é o acúmulo do aminoácido fenilalanina no organismo.

  4. A doença é causada por uma mutação autossômica recessiva resultando na perda de função da enzima fenilalanina hidroxilase.

  5. O gene codificador da enzima está localizado no cromossomo 12q23.2, apresenta aproximadamente 90kb e 13 exons. O produto gênico possui 542 aminoácidos. Williams et al., 2008

  6. DELEÇÃO (13%) MISSENSE (62%) 600 mutações estão envolvidas no desenvolvimento da doença: SPLICING (11%) NONSENSE (5%) INSERÇÃO (2%)

  7. Na população israelense, a fenilcetonúria atinge 1:10.000 criança (e na população caucasiana) por conta de 15 mutações no gene. Modificação splicing (62%) Missense (9%) Nonsense (12%)

  8. A fenilcetonúria atinge outras populações JAPÃO CHINA Coreia do Sul 1:120.000 criança afetada 1:18.000 criança afetada 1:41.000 criança afetada

  9. Fenótipos da fenilcetonúria Neurotoxicidade Comprometimento do crescimento Retardo Mental Convulsão Microcefalia Perda de Pigmentação

  10. Fenótipos da fenilcetonúria Neurotoxicidade Comprometimento do crescimento Retardo Mental DIETA POBRE EM PROTEÍNAS! Convulsão Microcefalia Perda de Pigmentação

  11. REFERÊNCIAS Alibakhshi R., Moradi K., Mohebbi Z., Ghadiri K. Mutation analysis of PAH gene in patients with PKU in western Iran and its association with polymorphisms: identification of four novel mutations. Metab Brain Dis: 2014: 29:131–138. Gersting S. W., Muntau A. C. et al. Loss of Function in Phenylketonuria Is Caused by Impaired Molecular Motions and Conformational Instability. The American Journal of Human Genetics: 2008: 83: 5–17. Groselj U., Battelino T. et al. Five novel mutations and two large deletions in a population analysis of the phenylalanine hydroxylase gene. Molecular Genetics and Metabolism: 2012: 106: 142–148. Lee D. H., Jung S-C. et al. The molecular basis of phenylketonuria in Koreans. The JapanSocietyofHumanGenetics: 2004: 49:617–621. Williams R. A., Mamotte C. D. S., Burnett J. R. Phenylketonuria: An Inborn Error of Phenylalanine Metabolism. ClinBiochemVer: 2008: 29: 31-41.

  12. Paralisia periódica hipocalêmica Perda de função por dominância

  13. Características da doença • Distúrbio neuromuscular raro (1:100.000), mas é a forma mais comum entre as paralisias periódicas. • Indivíduos afetados apresentam episódios de fraqueza ou paralisia muscular, associados ou não com baixos níveis plasmáticos de potássio.

  14. causas • Mutações pontuais do tipo missense em: • CACNL1A3: subunidade alfa-1S do canal de cálcio (tipo L) dependente de voltagem • 60% dos casos • SCN4A: subunidade alfa do canal de sódio (tipo IV) dependente de voltagem • 20%dos casos

  15. CACNL1A3 • Locais mais comuns de mutações: • Resíduos de arginina!!!

  16. Propriedades elétricas das fibras musculares de pacientes • Excitabilidade incomum: há maior susceptibilidade das fibras entrarem em um estado de inexcitabilidade após uma despolarização • Os canais mutados permitem que cátions intracelulares escapem, o que também contribui para a excitabilidade defeituosa. • Velocidade de condução: reduzida • Níveis intracelulares de cálcio: elevados

  17. Tratamento: Preventivo • Acetazolamida • Diclorfenamida • Eplerenona • Espirolactona • Mudança do padrão alimentar • Durante um ataque, administrar um tablete de potássio

  18. referências • Francis DG, Rybalchenko V, Struyk A, Cannon SC. Leakysodiumchannelsfromvoltage sensor mutations in periodicparalysis, butnotparamyotonia. Neurology. May 10, 2011; 76(19): 1635–1641. • Kim JB. Channelopathies. Korean J Pediatr. Jan 2014; 57(1): 1–18. • Vicart S, Sternberg D, Arzel-Hézode M, Franques J, Bendahhou S, Lory P, Hainque B, Fournier E, Nicole S, Fontaine B. HypokalemicPeriodicParalysis. GeneReviews. 1993-2014, University of Washington, Seattle. • Wu F, Mi W, Hernández-Ochoa EO, Burns DK, Fu Y, Gray HF, Struyk AF, Schneider MF, Cannon SC. A calcium channel mutant mouse model of hypokalemic periodic paralysis. J Clin Invest. Dec 3, 2012; 122(12): 4580–4591.

  19. POLICITEMIA - HEMOGLOBINA KEMPSEY Mutação por ganho de função (Hipermórfica)

  20. O QUE É POLICITEMIA? • A policitemia é o aumento da concentração de elementos figurativos(leucócitos, plaquetas e , principalmente, hemácias) no sangue e é dividida em dois tipos: • Relativa – Massa celular permanece normal, mas o volume de plasma no sangue, por diferentes razões se torna menor. • Absoluta - Aumento no número de células. Pode ser primária (anormalidade da medula óssea/distúrbio neoplástico de células troncoque, além de eritrócitos, produz plaquetas e leucócitos) ou secundária (aumento de eritropoietina (EPO), uma glicoproteína que controla a produção de hemácias.) A HEMOGLOBINA KEMPSEY GERA UMA POLICITEMIA ABSOLUTA SECUNDÁRIA

  21. Bases genéticas: • A hemoglobinopatia chamada Hemoglobina Kempsey é causado por uma mutação no códon de número 99 no gene responsável pela beta-globina no cromossomo 11, ocasionando a troca do aminoácido Aspartato (GAT) por Asparagina (AAT) na cadeia β. Essa alteração gera uma hemoglobina cuja forma tensa é muito instável, gerando permanência no estado relaxado e, consequentemente, afinidade demasiadamente alta pelo oxigênio.

  22. Efeitos na fisiologia: • Essa mudança mantém a estrutura da hemoglobina relaxada e por isso a afinidade por oxigênio é aumentada, dificultando a alteração conformacional durante a ligação e liberação de oxigênio. A redução da liberação de oxigênio aciona um mecanismo de retroalimentação negativa que e acarreta em um aumento da produção de eritropoietina e, consequentemente, aumento de hemácias. Isso resulta em um quadro de policitemia secundária. • Em decorrência do aumento de viscosidade do sangue e da deficiência no transporte de oxigênio, o indivíduo pode apresentar problemas vasculares, além de dificuldades na respiração.

  23. Referências • Broudy VC. Polycythemia. ACP Medicine. 2008;1-5. • BUNN, H. Franklin; WOHL, Robert C.; BRADLEY, Thomas B.; COOLEY, Mark; QUENTIN, H. Gibson; Functional Properties of Hemoglobin Kempsey. The Journal Of Biological Chemistry. [s. L.], p. 7402-7409. dez. 1974. • NUSSBAUM, Robert L.; MCINNES, Roderick R.; WILLARD, Huntington F.. THOMPSON & THOMPSON GENÉTICA MÉDICA. 7. ed. [s. L.]: Elsevier Brasil, 2008.

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