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胃 MALT 淋巴瘤诊治新进展

胃 MALT 淋巴瘤诊治新进展. 易智慧 四川大学华西医院消化内科. 基本概念的介绍 临床表现 诊断新进展：阶梯式流程 治疗新观念：根除 HP 的加盟 病因探讨 可能的发病机制 研究方向及意义. 个案报道. 男性患者， 36 岁，酒店经理。因“反复恶心不适 10 + 年，上腹痛 4 + 月”于 00-11-6 在本院求治。长期饮酒、抽烟、生活不规律。查体无异常发现。 血常规、胸片、腹部 B 超：未见异常。 胃肠钡餐：胃窦部及十二指肠肠壁多发 结节及息肉状充盈缺损，边界完整， 多考虑恶性淋巴瘤 。.

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胃 MALT 淋巴瘤诊治新进展

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Presentation Transcript

  1. 胃MALT淋巴瘤诊治新进展 易智慧 四川大学华西医院消化内科

  2. 基本概念的介绍 • 临床表现 • 诊断新进展：阶梯式流程 • 治疗新观念：根除HP的加盟 • 病因探讨 • 可能的发病机制 • 研究方向及意义

  3. 个案报道 男性患者，36岁，酒店经理。因“反复恶心不适10+年，上腹痛4+月”于00-11-6 在本院求治。长期饮酒、抽烟、生活不规律。查体无异常发现。 • 血常规、胸片、腹部B超：未见异常。 • 胃肠钡餐：胃窦部及十二指肠肠壁多发 结节及息肉状充盈缺损，边界完整，多考虑恶性淋巴瘤。

  4. 治疗前：胃十二指肠球部可见广泛息肉样增生，以胃窦为主，似仅累及粘膜层，HP(++) 。考虑：RLH/ML?

  5. 病理：〈胃窦〉3份组织均粘膜中-重度慢性发炎，活动期（++），〈胃角〉粘膜中度慢性发炎，活动期，伴淋巴滤泡形成，未见肿瘤。HP（++）。病理：〈胃窦〉3份组织均粘膜中-重度慢性发炎，活动期（++），〈胃角〉粘膜中度慢性发炎，活动期，伴淋巴滤泡形成，未见肿瘤。HP（++）。 PCR检测IgH基因重排：单克隆性 予洛赛克、德诺、阿莫西林及甲硝唑治疗2周 。停药4周后复查。

  6. 治疗后1月复查 ：CSG， HP（-）

  7. 胃镜：食道下段粘膜点、条、片状充血水肿，散在糜烂，无融合，胃体大弯皱襞粗大。胃窦粘膜红白相间，红疹样变，十二指肠球部无异常。胃镜：食道下段粘膜点、条、片状充血水肿，散在糜烂，无融合，胃体大弯皱襞粗大。胃窦粘膜红白相间，红疹样变，十二指肠球部无异常。 病理：〈胃窦体〉粘膜轻-中度慢性发炎伴淋巴滤泡形成，未见肿瘤，HP（-） PCR检测IgH基因重排：多克隆性。

  8. 治疗后5.5月复查：体大弯皱襞肥厚，窦红白相间；HP（+）治疗后5.5月复查：体大弯皱襞肥厚，窦红白相间；HP（+）

  9. 胃镜：胃体大弯皱襞肥厚，胃窦红白相间；HP（+）。胃镜：胃体大弯皱襞肥厚，胃窦红白相间；HP（+）。 病理：〈胃体〉粘膜轻-中度慢性发炎伴 淋巴滤泡形成，未见肿瘤，HP（-）。 PCR检测IgH基因重排：单克隆性。 随访近26个月未发生淋巴瘤。

  10. 问 题 诊 断反应性的淋巴增殖 ？ 胃淋巴瘤？手 术yes or no ?

  11. 胃淋巴瘤 原发性 继发性 传统观念5% 95% 目前观念 90% 10% 95% NHL 90% B-细胞来源 MALT淋巴瘤为主要类型

  12. MALT淋巴瘤 MALT(mucosa-associated lymphoid tissue) 粘膜相关淋巴样组织 1983 Peter Isaacson 提出

  13. 基础病变：慢性胃炎、胃溃疡等 • “惰性”表现：缓慢生长、长期局限、对手术、放疗及化疗反应好 • 组织学特征: 中心细胞样(CCL)细胞，淋巴上皮损害(LEL)，浆细胞样分化 ，滤泡殖民化(FC) • 返家/归巢（homing back）现象

  14. 假性淋巴瘤：pseudo-lymphoma 反应性的淋巴增殖 (RLH) 中间病变 胃低恶性MALT淋巴瘤

  15. 胃MALT淋巴瘤 • 主要的原发性胃恶性淋巴瘤类型 • 最常见的结外型非何杰金淋巴瘤(40%) 临床罕见病，仅占胃恶性肿瘤1%-5%

  16. 胃MALT淋巴瘤的分类 • 1988年Isaacson等“胃肠淋巴瘤的分类法” • 1994年国际淋巴瘤研究会 “修订的欧美淋巴瘤之分类（REAL）” • 2000年世界卫生组织（WHO）新的恶性淋巴瘤分类

  17. 重视对胃MALT淋巴瘤的研究

  18. 流行病学：发病率有增多之势 • 国外：年发病率5.97.1/105 • 国内：92年前仅个案报告，近10年逾560例

  19. 与H.Pylori感染关系密切 • 70%早期病例根除H.Pylori后 肿瘤可逆性转变甚至完全消失。 开创抗菌治疗早期肿瘤新纪元。

  20. 65 Curative resection 60 57 54 50 Evaluation Surgery Patient survival 30d 6m 1y 5y 80 Operable 10 Noncurative resection 9 6 4 2 100 PGL 5 unresectable 4 3 2 1 20 Inopera 14 7 1 Total 80 67 54

  21. Evaluation Surgery Patient survival 30d 6m 1y 5y 25 Curative resection 23 20 17 7 70 Operable 20 Noncurative resection 16 11 6 0 100 GC 25 unresectable 22 6 1 0 30 Inopera 15 2 1 Total 52 26 8

  22. 胃MALT淋巴瘤的临床特征 • 临床表现：起病隐匿，症状非特异性， 晚期与胃癌鉴别困难。 • 发病年龄：较胃癌平均小10岁。 国外55 岁，国内48.2岁 • 男女比：1  1.5：1，女性不少见。

  23. 大体形态上内镜及钡餐诊断率均较低 极易误诊胃癌（57.1%,62.5%） • X线钡餐：粘膜皱裂粗大而无狭窄，病变多发、多灶及跨区域、跨幽门多见。 • 内镜检查 ：以胃窦部多见，病变虽多形性、多灶性、跨区域但胃蠕动功能尚存。 • 内镜超声（EUS）：对胃壁各层浸润深度和胃周淋巴结受累的敏感性、准确性优于CT。

  24. 组织病理学诊断是金标准

  25. 胃活检诊断困难 • 容易发生漏取、误取 • 常规活检组织小、难以观察粘膜全层； • 挤压变形的干扰 • 病变性质：粘膜下层、广泛浸润、多灶性 • 组织形态上与HP阳性慢性胃炎重叠 活检诊断率只在60%-90%之间。低恶性MALT淋巴瘤平均活检3.3次，高恶性1.4次

  26. Isaacson 的GLH组织学分级标准 分级 大 体 描 述 形 态 学 特 点 0级 正常粘膜 无淋巴滤泡（LF），固有膜（LP） 内散在的浆细胞。 Ⅰ级 慢性活动性胃炎（CAG） 无LF及淋巴上皮病损（LEL）； LP内小淋巴细胞聚集。 Ⅱ级 滤泡性胃炎（CAG伴LF） 有明显的LF，LP内大量浆细胞， 无LEL。 Ⅲ级 可疑浸润，可能是反应性LF周围小淋巴细胞弥漫浸润， 偶尔侵入腺管。 Ⅳ级 可疑浸润，可能是淋巴瘤LF周围中心细胞样（CCL）细胞 弥漫浸润，少量LEL。 Ⅴ级 低恶性MALT淋巴瘤LP内CCL弥漫浸润，明显的LEL 。

  27. 注意与反应性淋巴增殖（RLH）区别 • 病理所见 GML RLH 淋巴滤泡 + 中心细胞样细胞 +  淋巴上皮损害 +  浆细胞 + + 核内包涵体 +  免疫组化染色 单克隆Ig 多克隆Ig

  28. 其它辅助检测方法

  29. 免疫组化 • 明确细胞来源及轻链限制性 • 无材料限制 • 蛋白水平证明增殖的单克隆性，有助于 良恶性的鉴别 • 阳性率20%50%：肿瘤分化过低，组织 固定不良

  30. 原位杂交（ISH）检测轻链限制性 • mRNA水平证明单克隆性，有助于良恶性的鉴别 • 组织形态与轻链mRNA定量相结合，直观可靠 • 轻链限制细胞主要为浆细胞 ，提高炎症背景较重病例的正确诊断率 • 阳性率75%以上 ：CCL及小淋巴细胞的mRNA↓，RNAase的降解破坏

  31. PCR检测Ig基因重排 • DNA水平确定单克隆性，甚可检出亚临床、亚病理的恶性克隆 • 术前确诊、术后随访及疗效观察 • 阳性率85%-100%，但HP相关性胃炎为4%-50% 结果分析须慎重，结合临床、加强随访

  32. RT-PCR检测染色体易位 • t(11;18)(q21;q21) 是MALT淋巴瘤的特征易位 • 11号染色体的API2基因与18号染色体的MLT基因融合，表达一嵌合转录体 • 50%早期MALT淋巴瘤查到API2-MLT融合 • 肿瘤由HP依赖至不依赖的标记 • 早期诊断和治疗后随访观察的重要佐证

  33. 报 警 信 号 中老年，女性，长期消化不良，贫血重， 既往胃炎，溃疡， 胃镜下粘膜皱襞增厚、粗大、结节状， 胃活检组织学有大量的淋巴滤泡 病理检查报告有提示 ( “建议再取，建议免疫组化”)

  34. 胃MALT淋巴瘤的阶梯式诊断流程 应重复取材、多处深取，粘膜切除（EMR） 资深病理医师阅片，共同磋商 IHC / FCM ( CD20 , CD3 ,CD8 ,  , ) ISH (  ,  ) PCR ( IgH 基因重排) RT-PCR {t(11;18)(q21;q21)}

  35. 排除继发性淋巴瘤

  36. Dawson PML诊断标准 （1965） • 无浅表淋巴结肿大 • 无肝脾肿大 • 周围血白细胞分类正常 • 胸片无纵隔淋巴结肿大 • 手术时仅区域淋巴结受累

  37. 胃淋巴瘤的临床病理分期

  38. Ann Arbor分类 E I期 肿瘤局限于胃，单个或多个病灶，非连续性病变 EI1期 浸润局限于粘膜层或粘膜下层 EI2期 浸润到固有肌层、浆膜或浆膜下 EⅡ期 从原发部位向腹腔内发展，对淋巴结浸润。 EⅡ1期 局部淋巴结浸润（胃周淋巴结） EⅡ2期 远处淋巴结浸润（胃所属系膜、主动脉旁、 下腔静脉旁、盆腔、腹股沟淋巴结） ⅡE期 穿过浆膜浸润邻近器官或组织 EⅣ期 向结外组织广泛浸润 骨髓、肝脏，或胃病变伴有横膈上淋巴结浸润

  39. 治疗新观念

  40. 传统方法：五年生存率5075% • 手术 • 放疗 • 化疗：CHOP方案

  41. 新观点：根除HP治疗的加盟 “ to become member of” no “ replace” • 1996年欧洲 Maastricht共识报告 • 1997年美国消化健康促进(DHI)国际会议 • 1999年我国第一次HP专家共识会议

  42. 原发性胃淋巴瘤的治疗 分期 一线治疗 替代治疗 辅助治疗 MALToma根除HP 手术 一 EⅠ手术* 化疗+放疗 # EⅡ 1 手术* *+放疗 化疗+放疗 # EⅡ 2 手术* *+放疗 化疗+放疗 # EⅢ 化疗+放疗 一 一 EⅣ 化疗+放疗 一 一

  43. 预测对根除治疗反应的因素 • 组织学恶性程度：分型 • H.pylori感染状态： • 肿瘤浸润深度 ：分期 • 其他： t(11;18)(q21;q21)； BCL-10； Fas

  44. 根除HP治疗的指征 • EⅠ期：根除HP为第一线治疗，勿需合并化疗、放疗或外科手术，但应密切随访至少12个月，注意有无再感染 。 • EⅡ期以上：仍以手术为宜，亦应根除HP，以期根治。

  45. 胃MALT淋巴瘤与H.Pylori感染相关的证据 • 临床流行病学资料 • Wotherspoon等 ：110 例 （92% ） • Stolte等 ： 178 例（98.3% ） • Doglioni等 ：H.Pylori↑，胃MALT淋巴瘤↑ • Parsonnet等 ：胃淋巴瘤组（85%），对照组 （ 55%） （p〈0.05） • H.Pylori相关胃炎中发现与淋巴瘤相同序列的单克隆性B细胞

  46. H.Pylori感染后胃MALT淋巴瘤发生的机制 • MALT的获得 粘膜免疫反应 动物实验Lee A 26%终生感染的小鼠发展成瘤。瘤细胞转入小鼠体内，仅感染鼠发生胃淋巴瘤 • 淋巴瘤细胞的刺激作用 瘤细胞体外培养 H.Pylori + T cell B cell↑↑ IITL:CD4 剂量依赖性 穿孔素介导细胞毒性及Fas 介导的凋亡缺陷 协同刺激分子：B7-CD28; CD40-CD40L 间接（T细胞辅助）和直接（自身抗原）的免疫机理

  47. 遗传异常的获得 • 3-三体性 33% • t(11;18)(q21;q21) ：50% API2-MLT融合 • t(1;14)(p22;q32)：5% 解除BCL-10表达限制 • BCL-10：突变罕见 正常分布 核表达 • 抗原受体介导的NFB激活的阳性调节因子 • 抑癌基因失活及癌基因激活（p53, bcl-2, • c-myc, p15/p16, Fas) • 微小卫星不稳定性及其它

  48. HP infection Direct stimulation antoantigen Indirect stimulation HP specific T cell Neutrophilic response Active B-cell proliferation Oxygen reactive species Genetic abnormality Malignant transformation

  49. 目前有关胃MALT淋巴瘤发病的假说 H.Pylori感染 刺激 B细胞 T细胞 3-三体性 异常克隆 低恶性MALT淋巴瘤（H.Pylori依赖型） t(11:18) API2-MLT融合 BCL10 核表达 t(1:14) BCL10截断突变 低恶性MALT淋巴瘤（H.Pylori非依赖型） P53，DCC，APC 高恶性MALT淋巴瘤 直接的抗原刺激

  50. Peter Isaacson提出 Gastric MALT lymphoma : from concept to cure. -- Ann Oncol 1999;10:637-645

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