靶抗肿瘤前药和抑制剂进展 ( 细胞素 p450 亚族 CYP1 )

靶抗肿瘤前药和抑制剂进展(细胞素p450亚族CYP1)靶抗肿瘤前药和抑制剂进展(细胞素p450亚族CYP1) 5091719006 李知炫

细胞色素P450酶（CYPs） 细胞色素P450酶是一个广泛存在于人体组织中、以铁卟啉为辅基的蛋白质家族. 反应: 单加氧酶，可催化多种代谢反应，包括烷烃的羟化、烯烃的环氧化、芳烃转化为酚、硫化物转化为亚砜, 砜以及C—N、C—O、C—C与C—S键的氧化裂解等反应.

CYPs的亚族 Ⅰ相代谢酶体内代谢内源性化合物 CYPs的亚族亚族中含的酶亚族中含的酶 1.CYP1A 2.CYP2B 1.CYP1A1 2. CYP1A2 类固醇 Ach, NA 组胺等等药物, 毒物前致癌物辕致突变物等目前共发现57个人类CYP基因，其表达的酶包含18个家族和43个亚家族。此外，在人类基因组研究中，还发现了少数CYP亚型，如CYP2S1、CYP2R1、CYP2U1和CYP2W1等。

一.代谢内源性化合物的CYPs靶向药物研发 1.对CYP1的抑制黄酮醇山奈酚是AHR 的配体，其本身不影响CYP1的表达，但它与AHR相互影响拮抗TCDD（四氧二苯二氧杂环己二烯）对CYP1A1的诱导，抑制CYP1A1的转录。槲皮素与桑黄素对人CYP1A2及小鼠CYP1A1,1A2的.cDNA均有抑制作用，前者更为明显，这是由于B 环上羟基的邻位定向作用的影响。甲基基团也具有相似的作用。槲皮素还能显著抑制人HepG2 细胞（人肝癌细胞系）中由苯并芘诱导的CYP1A1 ,mRNA和蛋白的表达。

二.摇代谢外源性化合物的CYPs靶向药物研发 1. CYP1A1靶向药物 1.1苯并噻唑类 phortress进入敏感细胞内可水解成亲脂性化合物5F203(10)，后者作为潜在的芳烃受体（ AhR）激动剂，诱导CYP1A1表达，再经表达的CYP1A1代谢产生具有高亲电性的活性物质，最终导致DNA损伤和细胞凋亡。

1.2氨基黄酮类 氨基黄酮类化合物Aminoflavone是继phortress后又一个进入Ⅰ期临床阶段的CYP1A1靶向药物，其作用机制与5F203相似。最近的研究发现，Aminoflavone在体内的抗肿瘤作用依赖于磺基转移酶A1（SULTA1）的存在，本品能诱导MCF-7肿瘤细胞内CYP1A1、 CYP1B1和SULTA1的表达，从而加速自身的代谢活化，其代谢活性产物再作用于AhR，进一步诱导CYPs的表达，这种正反馈作用使其活性进一步增强.

2. CYP1B1 研究发现，在膀胱癌、乳腺癌和结肠癌等多种肿瘤组织中存在高表达CYP1B1。而体外实验也表明， CYP1B1可以激活多种前致癌物，如二苯并［ a，1］芘11,12-二醇等。提示CYP1B1与肿瘤之间存在密切关系。同时， CYP1B1可致多西紫杉醇、玫瑰树碱、米托蒽醌、他莫昔芬等多种抗肿瘤药物代谢失活，也是肿瘤产生耐药性的重要原因之一。因此开发CYP1B1抑制剂及其前药对于肿瘤的预防和治疗均具有重要意义。

2.1 苯乙烯类 苯乙烯类化合物白藜芦醇（14）存在于许多植物中，其结构中的酚羟基具有很强的供电子能力，因此它具有强抗氧化能力。研究表明，白藜芦醇在体内被CYP1B1转化为 3’-羟基类似物Piceatannol（15）而产生抗癌、防癌、抗细胞增殖等多种药理活性

2.1 苯乙烯类 1. 白藜芦醇(Resveratrol) 对人体的作用: 抗菌作用研究,抗癌,抗衰老. 物理性质: 无味、白色晶体（甲醇）；难溶于水，易溶于乙醇，丙酮等有机溶剂。熔点253-255℃，261℃即升华安全性: 目前还没有关于高剂量摄人白藜芦醇的安全性和副作用的报道。

2.1 苯乙烯类 2.2,4,3ˊ,5ˊ-四甲氧基芪 2,4,3ˊ,5ˊ-四甲氧基芪(16)是目前所发现的选择性最强的CYP1B1抑制剂之一，其抑制CYP1B1 、 CYP1A1和CYP1A2的IC50值分别为6nmol·Lˉ¹、300·nmol·Lˉ¹和3μmol·Lˉ¹

2.2 查尔酮类 查尔酮类属于黄酮类化合物，其母核查尔酮即1,3-二苯基丙烯酮。potter等研究发现，查尔酮类化合物在肿瘤组织中经CYP1B1代谢而产生抗肿瘤活性，因此可作为靶向抗肿瘤前药.

2.2.2 查尔酮类 • 查尔酮类化合物 DMU-135 2.活性代谢产物 DMU-117

代谢内源性化合物的CYPs靶向药物研发 3. CYP19 抑制剂 CYP19即芳香化酶，是雄激素转化为雌激素的关键酶，广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，能将雄激素的A环芳香化、脱去19位的碳原子并将1位的羰基转化为羟基，可催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌酮和雌二醇，且是此反应的限速酶.

标准药物治疗方案 激素依赖性乳腺癌的标准药物治疗方案是使用抗雌激素药他莫昔芬(Tamoxifen) 适应症: 适用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。用量用法:口服-每次10~20mg, 1日２次，可连续使用。注意事项: 1.不良反应有恶心、呕吐、腹泻、月经失调、阴道出血、颜面潮红。长期大量使用可出现视力障碍，偶有白细胞和血小板减少。 2.对胎儿有影响，妊娠妇女忌用。 3.血象和肝肾功能异常者应慎用。 4.偶有会阴部瘙痒、白带增多。

瑞宁得(Arimidex) • 注意事项: • 肝、肾功能损害者慎用。不推荐用于儿童。 • 药物相互作用: • 含有雌激素的疗法可降低本药的疗效。 • 适应症: • 绝经后妇女的晚期乳腺癌 • 用量用法: 1 mg qd. • 不良反应: 皮肤潮红，阴道干涩和头发油脂过度分泌。 • 胃肠功能紊乱，乏力，忧郁，头痛或皮疹。

来曲唑(Lelrozol Tablets) • 药物相互作用 • 该药与三苯氧胺或其他芳香化酶抑制剂联合用药，疗效并无提高。适应症: 绝经后晚期乳腺癌，多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗。用量用法: 每次2.5 mg，口服，每日1次。(性别、年龄及肝肾功能与来曲唑无临床相关关系) 不良反应: 不良反应的发生率为33%，明显低于AG组的46%。来曲唑的不良反应多为轻度或中度，以恶心、头疼、骨痛、潮热、腹泻。

芳香化酶抑制剂来曲唑当家 目前，芳香化酶抑制剂已在临床广泛应用，新品种也不断上市。先期品种氨鲁米特早在几年前就已被淘汰，目前临床用药以来曲唑为主，其次是阿那曲唑、依西美坦。这类药物的销量是乳腺癌内分泌治疗药物市场中增长较快的品类。

芳香化酶抑制剂来曲唑当家 来曲唑、阿那曲唑及依西美坦的市场销售均呈上升趋势，来曲唑的上扬幅度最大，而阿那曲唑及依西美坦的市场表现则相对稳定。

芳香化酶抑制剂来曲唑当家 2003年以前，来曲唑医院用药的生产企业只有江苏恒瑞医药股份。2003年北京诺华制药也开始推出来曲唑，当年即占据38%的市场份额。到2004年，诺华的产品销量直追江苏恒瑞，抢占了48%的市场份额。

结语将CYPs作为靶点，开发抗肿瘤药物，需要经历多方面的考证。以前药开发为例，首先，需确认肿瘤组织中的CYPs具有催化活性，且表达量足以激活前药而达到抗肿瘤目的；其次，前药必须是酶的底物，应能以高亲和力与CYPs特异性结合，且代谢物有较强活性，方起到靶向治疗作用；再者，需确认CYPs的催化转化速率能满足要求，可催化前药产生足量的细胞毒物质，引起肿瘤细胞死亡。因此，进一步研究CYPs的基因调节过程、蛋白质生理作用和底物特异性等，有助于开发特异性抗肿瘤药物。靶向CYPs进行肿瘤治疗，从一个独特的视角增加了人们对肿瘤启动及发展过程的认识，代表了一种全新的治疗方式，值得深入探究。

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