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靶抗肿瘤前药和抑制剂进展 ( 细胞素 p450 亚族 CYP1 )

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靶抗肿瘤前药和抑制剂进展 ( 细胞素 p450 亚族 CYP1 ) - PowerPoint PPT Presentation


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靶抗肿瘤前药和抑制剂进展 ( 细胞素 p450 亚族 CYP1 ). 5091719006 李知炫. 细胞色 素 P450 酶 ( CYPs ). 细胞色素 P450 酶是 一个广泛存在于人体组织中、以铁卟啉为辅基的蛋白质家族. 反应 : 单加氧酶,可催化多种代谢反应,包括烷烃的羟化、 烯烃的环氧化、 芳烃转化为酚、硫化物转化为亚砜 , 砜以及 C—N 、 C—O 、 C—C 与 C—S 键的氧化裂解等反应. CYPs 的亚族. Ⅰ 相代谢酶. 体内. 代谢内 源性化合物. CYPs 的亚族. 亚族中含的酶. 亚族中含的酶.

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p450 cyp1

靶抗肿瘤前药和抑制剂进展(细胞素p450亚族CYP1)靶抗肿瘤前药和抑制剂进展(细胞素p450亚族CYP1)

5091719006 李知炫

p450 cyps
细胞色素P450酶 (CYPs)

细胞色素P450酶是

一个广泛存在于人体组织中、以铁卟啉为辅基的蛋白质家族.

反应:

单加氧酶,可催化多种代谢反应,包括烷烃的羟化、

烯烃的环氧化、芳烃转化为酚、硫化物转化为亚砜,

砜以及C—N、C—O、C—C与C—S键的氧化裂解等反应.

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CYPs的亚族

Ⅰ相代谢酶

体内

代谢内

源性化合物

CYPs的亚族

亚族中含的酶

亚族中含的酶

1.CYP1A

2.CYP2B

1.CYP1A1

2. CYP1A2

类固醇

Ach, NA

组胺等等

药物, 毒物

前致癌物辕

致突变物等

目前共发现57个人类CYP基因,其表达的酶包含18个家族和43个亚家族。此外,在人类基因组研究中,还发现了少数CYP亚型,如CYP2S1、CYP2R1、CYP2U1和CYP2W1等。

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一.代谢内源性化合物的CYPs靶向药物研发

1.对CYP1的抑制

黄酮醇山奈酚是AHR 的配体,其本身不影响CYP1的表达,但它与AHR相互影响拮抗TCDD( 四氧二苯二氧杂环己二烯)对CYP1A1的诱导,抑制CYP1A1的转录。槲皮素与桑黄素对人CYP1A2及小鼠CYP1A1,1A2的.cDNA均有抑制作用,前者更为明显,这是由于B 环上羟基的邻位定向作用的影响。甲基基团也具有相似的作用。槲皮素还能显著抑制人HepG2 细胞(人肝癌细胞系)中由苯并芘诱导的CYP1A1 ,mRNA和蛋白的表达。

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二.摇代谢外源性化合物的CYPs靶向药物研发

1. CYP1A1靶向药物

1.1苯并噻唑类

phortress进入敏感细胞内可水解成亲脂性化合物5F203(10),后者作为潜在的芳烃受体( AhR)激动剂,诱导CYP1A1表达,再经表达的CYP1A1代谢产生具有高亲电性的

活性物质,最终导致DNA损伤和细胞凋亡。

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1.2氨基黄酮类

氨基黄酮类化合物Aminoflavone是继phortress后又一个进入Ⅰ期临床阶段的CYP1A1靶向药物,其作用机制与5F203相似。

最近的研究发现,Aminoflavone在体内的抗肿

瘤作用依赖于磺基转移酶A1(SULTA1)的存在,本品能诱导MCF-7肿瘤细胞内CYP1A1、 CYP1B1和SULTA1的表达,从而加速自身的代谢活化,其代谢活性产物再作用于AhR,进一步诱导CYPs的表达,这种正反馈作用使其活性进一步增强.

2 cyp1b1
2. CYP1B1

研究发现,在膀胱癌、乳腺癌和结肠癌等多种肿瘤组织中存在高表达CYP1B1。而体外实验也表明, CYP1B1可以激活多种前致癌物,如二苯并[ a,1]芘11,12-二醇等。提示CYP1B1与肿瘤之间存在密切关系。同时, CYP1B1可致多西紫杉醇、玫瑰树碱、米托蒽醌、他莫昔芬等多种抗肿瘤药物代谢失活,也是肿瘤产生耐药性的重要原因之一。因此开发CYP1B1抑制剂及其前药对于肿瘤的预防和治疗均具有重要意义。

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2.1 苯乙烯类

苯乙烯类化合物白藜芦醇(14)存在于许多植物中,其结构中的酚羟基具有很强的供电子能力,因此它具有强抗氧化能力。研究表明,白藜芦醇在体内被CYP1B1转化为

3’-羟基类似物Piceatannol(15)而产生抗癌、防癌、抗细胞增殖等多种药理活性

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2.1 苯乙烯类

1. 白藜芦醇(Resveratrol)

对人体的作用: 抗菌作用研究,抗癌,抗衰老.

物理性质: 无味、白色晶体(甲醇);难溶于水,易溶于乙醇,丙酮等有机溶剂。熔点253-255℃,261℃即升华

安全性: 目前还没有关于高剂量摄人白藜芦醇的安全性 和副作用的报道。

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2.1 苯乙烯类

2.2,4,3ˊ,5ˊ-四甲氧基芪

2,4,3ˊ,5ˊ-四甲氧基芪(16)是目前所发现的选择性最强的CYP1B1抑制剂之一,其抑制CYP1B1 、 CYP1A1和CYP1A2的IC50值分别为6nmol·Lˉ¹、300·nmol·Lˉ¹和3μmol·Lˉ¹

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2.2 查尔酮类

查尔酮类属于黄酮类化合物,其母核查尔酮即1,3-二苯基丙烯酮。potter等研究发现,查尔酮类化合物在肿瘤组织中经CYP1B1代谢而产生抗肿瘤活性,因此可作为靶向抗肿瘤前药.

2 2 2
2.2.2 查尔酮类
  • 查尔酮类化合物 DMU-135

2.活性代谢产物 DMU-117

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代谢内源性化合物的CYPs靶向药物研发

3. CYP19 抑制剂

CYP19即芳香化酶,是雄激素转化为雌激素的关键酶,广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪和肿瘤组织中,能将雄激素的A环芳香化、脱去19位的碳原子并将1位的羰基转化为羟基,可催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌酮和雌二醇,且是此反应的限速酶.

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标准药物治疗方案

激素依赖性乳腺癌的标准药物治疗方案是使用抗雌激素药

他莫昔芬(Tamoxifen)

适应症: 适用于治疗晚期乳

腺癌和卵巢癌。

用量用法:口服-每次10~20mg,

1日2次,可连续使用。

注意事项:

1.不良反应有恶心、呕吐、腹泻、月经失调、阴道出血、颜面潮红。长期大量使用可出现视力障碍,偶有白细胞和血小板减少。

2.对胎儿有影响,妊娠妇女忌用。

3.血象和肝肾功能异常者应慎用。

4.偶有会阴部瘙痒、白带增多。

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瑞宁得(Arimidex)

  • 注意事项:
  • 肝、肾功能损害者慎用。不推荐用于儿童。
  • 药物相互作用:
  • 含有雌激素的疗法可降低本药的疗效。
  • 适应症:
  • 绝经后妇女的晚期乳腺癌
  • 用量用法: 1 mg qd.
  • 不良反应: 皮肤潮红,阴道干涩和头发油脂过度分泌。
  • 胃肠功能紊乱,乏力,忧郁,头痛或皮疹。
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来曲唑(Lelrozol Tablets)

  • 药物相互作用
  • 该药与三苯氧胺或其他芳香化酶抑制剂联合用药,疗效并无提高。

适应症:

绝经后晚期乳腺癌,多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗。

用量用法:

每次2.5 mg,口服,每日1次。(性别、年龄及肝肾功能与来曲唑无临床相关关系)

不良反应:

不良反应的发生率为33%,明显低于AG组的46%。来曲唑的不良反应多为轻度或中度,以恶心、头疼、骨痛、潮热、腹泻。

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芳香化酶抑制剂 来曲唑当家

目前,芳香化酶抑制剂已在临床广泛应用,新品种也不断上市。先期品种氨鲁米特早在几年前就已被淘汰,目前临床用药以来曲唑为主,其次是阿那曲唑、依西美坦。这类药物的销量是乳腺癌内分泌治疗药物市场中增长较快的品类。

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芳香化酶抑制剂 来曲唑当家

来曲唑、阿那曲唑及依西美坦的市场销售均呈上升趋势,来曲唑的上扬幅度最大,而阿那曲唑及依西美坦的市场表现则相对稳定。

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芳香化酶抑制剂 来曲唑当家

2003年以前,来曲唑医院用药的生产企业只有江苏恒瑞医药股份。2003年北京诺华制药也开始推出来曲唑,当年即占据38%的市场份额。到2004年,诺华的产品销量直追江苏恒瑞,抢占了48%的市场份额。

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结语

将CYPs作为靶点,开发抗肿瘤药物,需

要经历多方面的考证。以前药开发为例,首先,需确

认肿瘤组织中的CYPs具有催化活性,且表达量足

以激活前药而达到抗肿瘤目的;其次,前药必须是酶

的底物,应能以高亲和力与CYPs特异性结合,且代

谢物有较强活性,方起到靶向治疗作用;再者,需确

认CYPs的催化转化速率能满足要求,可催化前药

产生足量的细胞毒物质,引起肿瘤细胞死亡。因此,

进一步研究CYPs的基因调节过程、蛋白质生理作

用和底物特异性等,有助于开发特异性抗肿瘤药物。

靶向CYPs进行肿瘤治疗,从一个独特的视角增加

了人们对肿瘤启动及发展过程的认识,代表了一种

全新的治疗方式,值得深入探究。