Dược động học và tương tác thuốc

1. Dược động học và tương tácthuốc

2. Mục tiêu học tập Kết thúc bài này, học viên sẽ có thể: Mô tả 4 thành phần của dược động học Giải thích tầm quan trọng của hệ thống P450 của gan trong chuyển hóa thuốc Giải thích cơ chế một chất cảm ứng và chất ức chế ảnh hưởng đến nồng độ của cơ chất CYP450 trong máu Mô tả các tương tác thuốc quan trọng nhất

3. Dược động học là gì? • Lànghiêncứuvềcơchếthuốcđivào, tươngtácvới, vàđirakhỏicơthể, baogồm: • Hấpthụ • Phânbố • Chuyểnhóa • Thảitrừ • Hoặc, “nhữnggìmàcơthểtácđộnglênthuốc”

4. Hấp thụ thuốc Sự di chuyển của thuốc từ vị trí đưa thuốc vào (dạ dày, tĩnh mạch, da, v.v) đi vào trong máu

5. Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thụ thuốc • pH dạ dày thay đổi : • Một số thuốc hấp thu tốt hơn trong môi trường axít (itraconazole) • Những thuốc khác được hấp thu tốt hơn trong môi trường pH cao hơn(ddI) • Sự hiện diện hoặc vắng mặt của thức ăn hay các thuốc khác: • Chất đệm ddI làm giảm hấp thu của itraconazole, ketoconazole, indinivir

6. Phân bố thuốc Tiếp sau hấp thụ hay ngấm vào trong máu, thuốc sẽ phân bố vào trong các kẽ mô và trong dịch nội bào và cuối cùng đi vào mô của cơ thể

7. Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố thuốc • Cung lượng tim và dòng chảy máu đến các cơ quan và mô • Tính thấm và sự tích tụ của thuốc • Bám vào protein: • Khả năng bám vào protein khác nhau giữa các thuốc ARV • Nồng độ protein có thể khác nhau giữa các bệnh nhân và trong cơ thể bệnh nhân

8. Chuyển hóa thuốc là gì? Là quá trình biến đổi các thuốc hoạt động thành các chất chuyển hóa không hoạt động mà dễ dàng bị đào thải ra khỏi cơ thể hơn

9. Đào thải thuốc • Thuốc được thải trừ khỏi cơ thể hoặc ở dạng nguyên vẹn hoặc ở dạng chất chuyển hóa: • Thận • Gan-ruột • Các yếu tố ảnh hưởng đến đào thải thuốc bao gồm: • Giảm chức năng thân và/hoặc suy thận • Kiềm hóa hoặc toan hóa nước tiểu • Suy gan

10. Tóm tắt dược động học Da vàphổi Ốngtiêuhóa HẤP THU Gan Tuầnhoànmáuvàbạchhuyết Chuyểnhóa Chấtchuyểnhóa Mật Thận Dựtrữ Phổi Dịchngoạibào PHÂN PHỐI/ CHUYỂN HÓA Cáccơquanvàxương, Mômỡ Hơithở Phân Nướctiểu ĐÀO THẢI

11. Vaitròcủa CYP450 trongchuyểnhóa

12. Enzym Cytochrome P450 • Họ enzym cytochrome P450 (CYP) là hệ thống enzym chính tham gia vào chuyển hóa thuốc • Chuyển hóa có CYP làm trung gian xảy ra chủ yếu ở gan • CYP3A là enzym quan trọng nhất • Chịu trách nhiệm phân hủy và loại bỏ một lượng lớn nhất các thuốc bao gồm hầu hết các thuốc PI và NNRTI

13. Tácđộngcủathuốclên CYP450 Hoạt động của các enzyme CYP450 có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều thuốc Các thuốc ảnh hưởng lên CYP450 được phân chia hoặc là chất cảm ứng hoặc là chất ức chế Các thuốc được chuyển hóa bởi CYP450 (các cơ chất) có thể bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của một chất cảm ứng hoặc một chất ức chế

14. Vídụvềcácchấtcảmứngvàứcchế CYP450 Cảm ứng: Ức chế: Ritonavir Ketoconazole Itraconazole • Rifampin • NVP • EFV

15. Vídụvềcáccơchấtphổbiếncủa CYP450 ARVs: NVP, EFV, LPV/r (Aluvia) Rifampin Methadone Ketoconazole & Itraconazole Clarithromycin & Erythromycin Simvastatin & Lovastatin Thuốc tránh thai

16. Vídụ: Cơchếchấtcảmứngcủa CYP450 ảnhhưởngcơchất Cơchất CYP450 Chấtcảmứng • Hoạtđộngcủa CYP450 tăng • sựphânhủyvàloạibỏcácthuốckhácnhanhhơn Rifampin • LPVvàcácPIkhác, NVP, EFV: • nồngđộgiảm

17. Vídụ: Cơchếchấtcảmứngcủa CYP450 ảnhhưởngcơchất Cơchất CYP450 Chấtứcchế • CácthuốcPI bậchai: • nồngđộtăngvàkéodài • Hoạtđộngcủa CYP450 giảm • phânhủyvàloạibỏcácthuốckhácchậmhơn Ritonavir

18. Thuốc tác động lên CYP450 Thuận lợi: • Dùng Ritonavir (chất ức chế) cùng với một thuốc PI khác có thể dẫn đến: • Nồng độ thuốc trong máu cao hơn, kéo dài • Làm giảm lượng thuốc PI bậc 2 cần Bất lợi: • Dùng Rifampin cùng với nhiều thuốc ARV dẫn đến nồng độ thuốc ARV trong máu thấp đến mức không thể chấp nhận được

19. Cáctươngtácthuốcchínhvớithuốc ARV

20. Rifampin và các thuốc HIV • Bằng cách cảm ứng enzym CYP450, Rifampin làm giảm nồng độ trong máu của: • PI • NNRTI (NVP, EFV) • Methadone • Các thuốc chống nấm

21. Rifampin nồngđộtrongmáucủa ARV Finch et al. Arch Intern Med 2002;162:985-92 Không dùng thuốc PI với Rifampin

22. Rifampin và NNRTI (1) Rifampin và NVP • Nồng độ NVP giảm 20-58% • Tầm quan trọng lâm sàng của việc này còn tranh cải • Nguy cơ nhiễm độc gan với NVP và điều trị Lao cũng là một lo ngại Rifampin và EFV • Nồng độ EFV giảm 26% • Không cảm thấy có ảnh hưởng đáng kể lên đến kết cục lâm sàng • Hướng dẫn của Bộ Y tế khuyến cáo dùng EFV ở liều chuẩn (600 mg/ngày) khi dùng cùng với RIF

23. Rifampin và NNRTI (2) Ở những bệnh nhân đang điều trị Lao, EFV là thuốc NNRTI ưu tiên Những bệnh nhân đang điều trị NVP tại thời điểm chẩn đoán Lao nên được chuyển sang EFV nếu có thể Nếu EFV không sẵn có, không dung nạp, hoặc chống chỉ định, NVP có thể dùng với liều chuẩn

24. Rifampin và LPV/r • RIF làm giảm nồng độ LPV > 75% **Tránh kết hợp nếu có thể • Những bệnh nhân cần phác đồ Lao có chứa RIF và phác đồ ARV có chứa Picó thể được điều trị bằng LPV/r “siêu tăng cường” • LPV 400 mg + RTV 400 mg 2 lần/ngày • Chuyển lên OPC tuyến tỉnh

25. Nghiên cứu ca bệnh: Hùng • Hùng, một thanh niên 26 tuổi HIV dương tính đến khám tại PKNT HIV • Đã điều trị ARV khoảng 3 tháng với phác đồ AZT, 3TC, NVP • CD4 ban đầu là 67; Hb và ALT bình thường • Có Lao phổi và đã khởi động điều trị Lao gần đây (RHEZ) • Có nên thay đổi phác đồ ARV của anh ta? • Nếu có, như thế nào và tại sao?

26. Thuốcchốngnấm + thuốc ARV: ITRA

27. Methadone + thuốc ARV Source: US Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, January 10, 2011.

28. Cácthuốctránhthaihócmôn + thuốc ARV

29. Tương tác giữa các thuốc NRTI

30. Làmcáchnàoanh/chịcóthểnhậnbiếtvàtránhtươngtácthuốc?Làmcáchnàoanh/chịcóthểnhậnbiếtvàtránhtươngtácthuốc? • Xemlạitoànbộdanhmụcthuốccủabệnhnhânmỗilầnthămbệnh • Nhậnbiết: • Cácthuốcthườnggặpnhấtliênquanđếntươngtác (PI, itraconazole, rifampin,...) • Cácthuốccóđộctínhtrùnglặp • Hạnchếchếđộănuốngvớimộtsốloạithuốcnhấtđịnh • Chọncáctácnhâncóíttươngtácthuốchơnnếuphùhợplâmsàng • Đơngiảnhóaphácđồthuốcbấtcứkhinàocóthể

31. Hãytracứu!Khikêđơnmộtthuốcmớichobệnhnhân, hãyluôntracứuđểchắcchắnrằngkhôngcóbấtkỳtươngtácthuốcnào Tham khảo: Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế www.HIV-druginteractions.org www.AIDSinfo.nih.gov

32. Các điểm chính • 4 thành phần của dược động học • Tất cả có thể ảnh hưởng đến thành công của điều trị bằng thuốc • Tương tác thuốc là thường gặp trong điều trị người có HIV • Nhiều yếu tố liên quan đến tác động của enzym gan P450 • Quan trọng để nhận biết và tránh tương tác thuốc

33. Cảmơn! Câu hỏi?