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  1. 新药临床评价 阳国平 中南大学湘雅三医院临床药理中心

  2. II相代谢 II相代谢 II相代谢 葡萄糖醛酸结合 P450 P450 酯酶 水解 A A P450 B P450 P450 P450 P450 单羟基化 B P450 单羟基化 N-氧化 单羟基化 单羟基化 Losartan与ALS-3的代谢途径比较图

  3. 2001年在全球药品销售额排序第十位 特非那丁 非索非那定 3A4 阻断心肌慢钾离子 通道受体 康唑类 大环内酯类 抗H1 肝脏P450同工酶 Torsades pointes De 效应 1998年FDA令其撤市 在1986年至1996年期间WHO国际监测中心共收 到17个国家976例病例报告,其中发生心脏毒性 反应最多就是特非那丁,死亡98例

  4. 厚朴 白黎 芦醇

  5. 世界在研新药精选 • 降血脂药物:colestimide • 高血压治疗药物:Carmoxirole • 新型钙拮抗剂:Fantofarone • 癫痫治疗药物:Rufinamide • 神经保护药物:NXY059(Cerovive) • 血管生成抑制剂:AGM1470 • PEG化的紫杉醇:ABI007 • 核磁共振显影剂:Ferumoxtran-10.

  6. 药品注册:国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请,依照法定程序,对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查,并决定是否同意其申请的审批过程。药品注册:国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请,依照法定程序,对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查,并决定是否同意其申请的审批过程。 《药品注册管理办法》(2007年10月1日实施) 新药:第十二条 新药申请,是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。  对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。

  7. 安全 有效 可控 药物 物质 药品注册 药品 系统 评价

  8. 新 药 开 发 一 般 过 程 批准 临床前 动物实验 审批过程 上市后监测 人体临床试验 发明药物 CMC:化学生产与控制

  9. 药物临床研究 • 16世纪,哥伦布航海 • 1747年5月20日,苏格兰海军军医James Lindt进行了坏血病临床试验,开创了临床试验的先河 • 1948年,第一个随机临床试验,确立了链霉素治疗结核病的疗效-里程碑 • 1951年,宾西法尼亚大学的Robert Austrian教授发表了一个类似的试验,确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效 • 循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基点的临床研究 • 药物临床试验-药品注册

  10. 药物上市的基本要求 有效 安全 人体试验 可控

  11. 所有的研究均是为了回答问题 • what • how • why

  12. 药物临床研究需回答的问题 • 核心:药物与人体的相互作用 • 什么样的药物剂量人体可以耐受? • 药物对人体会产生什么样的药理作用? • 人体对药物是任何处置的?其规律是如何? • 剂量与疗效、安全性的关系? • 疗程与疗效、安全性的关系?长期用药特别需要关注 • 特殊人群的安全性和有效性 • 药物的相互作用 • ……

  13. 药物临床研究还需完成一个任务 • 为起草临床使用说明书提供人体试验依据 • 说明书的内容: 用法、用量 使用注意 用药禁忌 ……

  14. 不同注册类别的药物要回答的问题不一样 • 1.未在国内外上市销售的药品: (1)通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂; (2)天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂; (3)用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂; (4)由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物; (5)新的复方制剂; (6)已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。

  15. 不同注册类别的药物要回答的问题不一样 • 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 • 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品: (1)已在国外上市销售的制剂及其原料药,和/或改变该制剂的剂型,但不改变给药途径的制剂; (2)已在国外上市销售的复方制剂,和/或改变该制剂的剂型,但不改变给药途径的制剂; (3)改变给药途径并已在国外上市销售的制剂; (4)国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。

  16. 不同注册类别的药物要回答的问题不一样 • 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素),但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 • 5.改变国内已上市销售药品的剂型,但不改变给药途径的制剂。 • 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。

  17. 药物临床试验分期 I 期:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。

  18. 药物临床试验分期 II期:治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的,采用多种形式,包括随机盲法对照临床试验。

  19. 药物临床试验分期 III期:治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物 对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

  20. 药物临床试验分期 IV期:新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应,评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

  21. 各期的目的和特点-Ⅰ期 • 药物初次引入人类 • 通常在少于100名的健康受试者(有时为患者)进行 • 通常设计用于了解 • PK • 药理作用 • 剂量增加——不良反应 • 早期的有效性证据 • 研究的主要焦点: • 受试者的安全性(即:动物中进行的临床前试验支持人类的用药剂量和持续时间吗?) • 获取足够的数据,以便具备足够的证据设计大型的Ⅱ期临床试验

  22. 各期的目的和特点-Ⅱ期 • 对照临床试验设计用于确定:初步疗效 • 短期暴露的药物不良反应 • Ⅱ期一般分为两个阶段 • Ⅱa:可能有效的剂量范围(每项研究75-100名),剂量/疗效,剂量/不良反应 • Ⅱ b:为较大型的试验(每项研究100-400名患者),用于确定最有效的剂量范围,以便确定确切的Ⅲ期研究的剂量

  23. 各期的目的和特点-Ⅲ期 • 确证阶段,通常几百到几千名受试者 • 适当的疗效和安全性终点 • 合适的剂量 • 良好的对照 • 使用最终上市的剂型和规格 • 为制定说明书提供依据

  24. FDA指导原则 FDA指导原则

  25. SFDA指导原则

  26. ICH:药品注册的国际技术要求 • 1991年,比利时的布鲁塞尔,美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本的厚生省、日本制药工业协会(美、欧、日三方)发起成立“人用药物注册技术国际协调会议” • 以后每2年召开一次会议,共同商讨制定药物临床试验的相关国际标准

  27. ICH药品注册的国际技术要求-临床部分 • E1:人群暴露程度:评价无生命威胁条件下长期治疗药物的临床安全性 • E2A:临床安全性数据管理:加速报告的定义与标准 • E2B :临床安全性数据管理指南的修订版本个例安全性报告传递的数据要素 • E2C :临床安全性数据管理:上市药品定期安全性更新报告 • E2D :上市后安全性数据管理:快速报告的定义与标准 • E2E :药物警戒计划 • E3 :临床研究报告的结构和内容 • E4 :药品注册所需的量效关系资料 • E5 :接受国外临床资料的种族影响因素

  28. ICH药品注册的国际技术要求-临床部分 • E6 : GCP • E7 :特殊人群的研究:老年医学 • E8 :临床研究的一般考虑 • E9 :临床试验的统计学指导原则 • E10 :临床试验中对照组的选择 • E11:儿科人群中的医学产品临床研究 • E12A:抗高血压新药临床评价原则 • E14:非抗心率失常药物所致QT/QTc间期延长及潜在致心率失常作用的临床评价

  29. ICH药品注册的国际技术要求-临床部分 • E6 : GCP • E7 :特殊人群的研究:老年医学 • E8 :临床研究的一般考虑 • E9 :临床试验的统计学指导原则 • E10 :临床试验中对照组的选择 • E11:儿科人群中的医学产品临床研究 • E12A:抗高血压新药临床评价原则 • E14:非抗心率失常药物所致QT/QTc间期延长及潜在致心率失常作用的临床评价

  30. Ⅰ期耐受性试验—受试者选择 • 入选标准: • 健康志愿者(必要时为轻型患者) • 年龄在 18~50岁,男女各半(男科和妇科用药除外) • 体重在标准体重的±10%范围 • 心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围 • 知情同意,志愿受试

  31. Ⅰ期耐受性试验—受试者选择 • 排除标准: • 妊娠期、哺乳期妇女(月经期视具体药物情况而定) • 有重要的原发性疾病 • 精神或躯体上的残疾患者 • 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 • 具有较低入组可能性情况(如体弱等) • 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) • 患有可使依从性降低的疾病 • 研究者认为依从性差的志愿者

  32. 单次给药耐受性试验设计 • 总数 20-40 人,每人每天只用1个剂量 • 确定起始剂量和最大剂量 • 在起始和最大剂量范围内,预设6-8个剂量组 • 试验从低剂量组开始,用 2-4 人,接近预计的治疗量后,每组 6-8 人 • 第一个剂量组试验完毕后,方可进行下一个剂量组试验 • 有时单次给药量可在1日内分次给予(如滴鼻液无法大量用药,服药体积过大等) • 一般设安慰剂对照

  33. 单次给药试验起始剂量估计 • 有同样药临床耐受性试验参考(国外文献),取其起始量1/2作为起始剂量 • 有同类药临床耐受性试验参考,取其起始量1/4作为起始剂量 • 同类药临床有效量的1/10 • 无参考时,根据临床前动物试验结果,推算起始量

  34. 由临床前资料估算单次给药起始剂量 • Blach well法: 敏感动物 LD50的1/600或最低有毒量的 1/60 • 改良Blach well法 (考虑安全性): 两种动物急毒试验 LD50的1/600及两种动物长毒的有毒量的 1/60以其中最低者为起始剂量 • Dollry法 (考虑有效性): 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 • 改良Fibonacci法 (起始量较大,用于抗癌药) : 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30

  35. 单次给药最大剂量的估计 • 同一药、同类药,或结构相近的药物的单次最大剂量 • 动物长期毒性试验中引起中毒症状,或脏器出现可逆性变化的剂量的 1/10 • 动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 • 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 • 注意可操作性

  36. 单次给药试验递增方案(爬坡试验) • (1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法):开始递增快,以后按+1/3递增,即+100%, +67%, +50%, +30%∽+35%, ……以后均按 +1/3 递增I 期临床研究的递增方案----------------------------------------------------试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 501/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 1281/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 871/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24---------------------------------------------------- • (2)定比递增法 +1/1危险,+1/3太慢,+1/2也少用

  37. 多次给药试验设计 • 预做2个剂量组,12-16人,每组6-8人,男女各半 • 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行 • 如试验中出现明显的不良反应,则下降一个剂量进行另一组试验 • 如试验中未见明显的不良反应,则上升一个剂量进行一组试验 • 每天单次,体积过大可多次用药 • 用药时间:健康志愿者5-10天;如为轻型患者受试,可按预期疗程用药

  38. 药代动力学研究 • 健康志愿者药代动力学研究 • 目标适应症患者的药代动力学研究 患者的疾病状态可能会改变药物的药代动力学特性,如心力衰竭患者由于循环淤血影响药物的吸收、分布及消除,内分泌疾病如糖尿病、甲亢或甲低会明显影响药物的分布和消除,其它如消化系统疾病、呼吸系统疾病均可影响药物的药代动力学特征。 • 特殊人群药代动力学研究 肝功能损害患者的药代动力学研究 肾功能损害患者的药代动力学研究 老年人药代动力学研究 儿科人群药代动力学研究 • 药物相互作用研究

  39. 生物等效性研究(按Ⅰ期程序进行管理)

  40. Ⅱ、Ⅲ临床试验设计原则 • 伦理原则 • 科学原则 • 对照原则 • 重复原则 • 随机原则 • 均衡原则

  41. Ⅱ、Ⅲ期试验设计需重点考虑的要点 • 研究目的:回答什么问题? • 总体设计:设计的类型,随机化分组方法,盲态水平,是单中心还是多中心。设计类型一般分为平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计 • 对照组的选择:包括阳性药对照、安慰剂、空白对照、剂量对照等

  42. Ⅱ、Ⅲ期试验设计需重点考虑的要点 • 试验对象的选择 • 样本量 • 治疗方案 • 观察指标 • 评价指标

  43. 目的: 评价ABC对照万古霉素或万古霉素转换为半合成青霉素类药物(氯唑西林)治疗革兰阳性菌复杂性皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)的安全性、耐受性及有效性

  44. 总体设计: 多中心、随机、研究医生盲、阳性药物平行对照

  45. 对照组的选择: 根据适应症复杂性皮肤和皮肤结构感染的特点,选择万古霉素或万古霉素转换为半合成青霉素(氯唑西林)为对照药

  46. 试验对象的选择-入选标准 • 年龄在18~70岁之间的住院患者,国籍中国,性别不限; • 诊断为已知或怀疑的革兰阳性菌导致的复杂性皮肤和皮肤结构感染;包括深部软组织感染或要求有显著的手术干预的感染; • 必须存在下述皮肤感染临床症状、体征中的至少2项:a.直肠体温>38°C,或 口腔体温>37.5°C; b. WBC 计数>10 x109/L,或伴带状中性粒细胞比例≥10%; c. 疼痛和(或触痛);d红斑 (延伸超过伤口边缘至少1cm); e 肿胀和(或)硬结;f 脓液形成; • 在开始研究治疗之前48 小时内,应取得感染部位的合适样本,进行革兰染色和 培养,不能取得培养物样本的蜂窝织炎受试者,可根据临床诊断纳入; • 同意参加本研究,并签署知情同意书。

  47. 排除标准 • 已知有血流感染,即已知血培养检出有临床意义的病原菌(包括金黄色葡萄球菌血流感染)的受试者。 如果受试者基线时血培养检出有临床意义的病原菌(包括金黄色葡萄球菌),应中止研究治疗; • 需要手术治疗而手术本身可治愈感染或清除感染部位(如截肢术)的情况; • 要求对感染部位(如进行性坏死性感染)进行紧急手术干预的病情; • 诊断为骨髓炎; • 4小时内对补液或升压药无反应的休克或低血压(仰卧位收缩压<80mmHg)或无尿(尿量<20mL/hr);

  48. 排除标准 • 研究纳入时患有肺炎、心内膜炎或脑膜炎的受试者; • 任何类型的血液透析或腹膜透析; • 已知或怀疑对研究药物及其任何成分过敏者; • 妊娠或哺乳期妇女; • 需要使用非研究药物的全身抗菌药物,且目标致病菌对该种药物敏感; • 依从性差或生命垂危,不能完成疗程者; • 筛查或入选前1个月内已经接受任何其他试验药物的患者。

  49. 病例中止标准 • 治疗期间病情加重,急需根据病情调整治疗方案时,需中止试验并进行适当处理,中止病例纳入临床疗效评价,计入无效; • 患者依从性不佳,医生要求中止,或者患者要求中止试验; • 出现不良事件,根据研究者意见需中止试验者,病例纳入安全性分析; • 发生严重不良事件,必须立即中止试验,但病例需统计