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Aspergillose pulmonaire invasive. Patrice BEFORT DESC réa-med NICE Juin 2007. Introduction. Pathogène opportuniste. Augmentation du nombre de patients concernés (greffe, hématologie, corticothérapie). Devenir catastrophique malgré les progrès thérapeutiques.

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Presentation Transcript
aspergillose pulmonaire invasive

Aspergillose pulmonaire invasive.

Patrice BEFORT

DESC réa-med

NICE Juin 2007

introduction
Introduction
  • Pathogène opportuniste.
  • Augmentation du nombre de patients concernés (greffe, hématologie, corticothérapie).
  • Devenir catastrophique malgré les progrès thérapeutiques.
  • Concerne l’hôte immunodéprimé, sous immunosuppresseurs et/ ou neutropénie.
mycologie
Mycologie
  • Taille de quelques micron-mètres, reproduction asexuée, famille des trichocomacae, proche de la famille des penicillium.
  • Description complète de l’organisme en 1856 par Virchow.
  • Historiquement la majorité des infections étaient dues à A fumigatus et A flavus (sinusite).
  • Plus récemment émergence d’espèces moins communes: A terreus (résistant à Ampho B), A niger.

Plus une vingtaine d’autres espèces ( A caesiellus, A chevalieri…)

Espèces qui se retrouvent dans la nature, les sols, moisissures des végétaux, l’air, les réserves d’eau.

epid miologie
Epidémiologie
  • Inhalation conduit à une colonisation ORL et pulmonaire. Réactivation endogène d’une ancienne infection ou colonisation.
  • Patient avec une neutropénie profonde ( ≤à 100) et prolongée. Principal critère pronostique+++ (Hématologie)
  • Greffe de moelle ou de cellules souches, avec deux pics: un précoce (≤20j) et un tardif (≥100j).
  • Wald A et al. Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patient undergoing bone marrow transplantation. J infect Dis. 1997.
  • Chimiothérapie, VIH, greffe (surtout greffe pulmonaire incidence de 10-15%
  • Patterson JE et al. Investigation and control of aspergillosis and other filamentous fungal infections in solid organ transplant recipients. Transpl Infect Dis. 2000.),
  • immunosuppresseurs tels que corticothérapie au long cours, cas décris avec les anti-TNFα.
  • Epidémie en rapport avec des travaux de construction ou d’autres risque environnementaux.
pathogenicit
Pathogenicité

Voie habituelle de contamination: inhalation pulmonaire d’aspergillus, puis va donner un aspergillome.

  • Par la suite invasion vasculaire au niveau pulmonaire et possible dissémination hématogène de l’infection.
  • Cas d’atteinte extra pulmonaire isolée possible mais rare.
  • Cas de contamination « atypique » par cathéters ou blessures chirurgicales décrites.
  • Durée d’incubation variable, de l’ordre de quelques semaines.
  • Hydrocortisone accélère le taux de croissance aspergillaire.
  • Contamination extrêmement rare chez l’immunocompétent (rôle des cilles ciliaires, opsionisation par le complément…).
spectre clinique
Spectre clinique
  • Aspergillose broncho-pulmonaire allergique.
  • Locale: Aspergillome.
  • Atteinte superficielle: otomycose, onychomycose, kératite.
  • Atteinte invasive:-Pulmonaire.
  • -Tracheo-bronchique (transplantation pulmonaire et VIH).
  • -Sinusite +/- associé à une atteinte pulmonaire.
  • -Cérébrale (90% de mortalité (1))
  • -osseuse à type d’ostéomyélite.
  • -Cutanée, érythème nécrotique souvent ulcéré.
  • -Autres: endocardite, rénale…
  • -Disséminé, pronostic sombre, 90% mortalité et réponse thérapeutique à moins de 20% (1).
  • 1/ Lin SJ et al. Aspergillosis case- Fatality rate: Systematic review of the litterature. Clin Infect Dis. 2001.
aspergillome pulmonaire
Aspergillome pulmonaire
  • Masse se développant au sein de la cavité pulmonaire préexistante (emphysème, abcès, tuberculose…)
  • Radio de thorax masse ronde solide au sein d’une cavité.
  • Prélèvement pulmonaire et/ou antigénemie Aspergillaire positive.
  • Peut se révéler par des hémoptysies massives.
  • Rechercher un aspergillome intra-sinusien.
  • Possibilité d’évolution vers un aspect de fibrose chronique « aspergillaire ».
atteinte pulmonaire invasive
Atteinte pulmonaire invasive
  • Atteinte invasive la plus commune (80%).
  • En général après 10-12 jours de neutropénie. (facteur de risque majeur)
  • Gerson SL et al. Prolonged granulocytopenia: The major risk factor for invasive pulmonary in patients with acute leukemia. Ann Inter Med. 1984.
  • Symptômes: Toux sèche, dyspnée, fièvre résistante aux antibiotiques, douleur pleurétique.
  • Aspect de pneumopathie nécrosante prolongée résistante aux antibiotiques.
  • La fièvre peut être absente si corticothérapie.
  • Autres: hémoptysies, épanchements pleuraux, pneumothorax.
  • Signes non spécifiques, mais l’ensemble du tableau doit faire évoquer le diagnostic.
signes radio
Signes radio
  • Lésions nodulaires, cavité préexistante, épanchement pleuraux.
  • TDM Signe du « halo »: atténuation au pourtour de la lésion nodulaire. Traduit l’hémorragie péri lésionnelle.
  • Patients présentant un signe du halo auraient une meilleure réponse thérapeutique. (survie à 84 jours 71% vs 53%)
  • Greene et al. Imaging findings in acute invasive aspergillosis: clinical significance of the halo sign.Clin Infect Dis. 2007.
  • Possibilité de transformation des nodules en extravasation aspect de croissant aréique .
diagnostic
Diagnostic
  • Diagnostic de certitude repose sur biopsie tissulaire avec invasion des tissus par filaments myceliens et culture positive. Ou culture positive dans un milieu normalement stérile (LCR, HAA mais rarement positif).
  • Culture positive d’un LBA sur un terrain à risque = diagnostic probable. (rendement faible).
  • Multiplier les prélèvements pour améliorer le rendement, corrélation avec la clinique et la radio améliore la valeur prédictive positive des prélèvements.
  • Horvath JA et al. The use of respiratory-tract cultures in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. Am J Med. 1996.
  • Autres cas à interpréter avec précaution compte tenu du portage pulmonaire possible.
  • Signe du halo au TDM est considéré par certains auteurs comme un signe fort permettant de débuter le traitement antifongique.
  • Réalisation d’un anti-fongigramme.
aide au diagnostique
Aide au diagnostique
  • Détection d’anticorps monoclonaux aspergillaires par test d’agglutination au latex, mais sensibilité et reproductibilité limitée.
  • Méthode diagnostique par PCR sang, LBA, autres (non standardisé en cours d’étude).
  • Antigénemie Aspergillaire par méthode ELISA. Bonne Sensibilité 90% et bonne spécificité de 95%.+++.Dosage répétés;
  • Maertens J et al. Screenig for circulating galactomannan as a noninvasive diagnostic tool for invasive aspergillosisin prolonged neutropenic patients and stem cell transplantation recipients: A prospective validation. Blood. 2001.
  • Antigénemie dans le LBA.
  • Faux positif rapportés chez des patients ayant reçus piperacilline-tazobactam, amoxicilline- ac clavulanique.
  • Plusieurs questions restent ouvertes sur son usage en routine (fréquence des dosages, faux positif, impact d’un traitement antifongique antérieur, corrélation pronostique).
devenir
Devenir
  • En transplantation de moelle, facteurs de mauvais pronostics:
  • -âge de 12-35 ans.
  • -Aspergilloses invasives disséminée.
  • -Epanchement pleural.
  • -≤120 monocytes.
  • Corticoïdes depuis plus de 2 mois.
  • GVH.
  • Cordonnier C et al. Prognostic factors for death due to invasive aspergillosis after hematopoietic stem cell transplantation: a 1-year retrospective study of consecutive patients at french transplantation centers. Clin Infect Dis. 2006.
th rapeutique
Thérapeutique
  • La réponse thérapeutique à l’antifongique dépend du statut immunitaire du patient et de l’extension de l’infection au moment du diagnostic (90% mortalité chez transplantés de moelle).
  • Chirurgie exérèse: lobectomie, pneumectomie. EFR en pré-op.
  • Intérêt chez les patients ayant une hémoptysie ou lésion près d’un vaisseaux hilaire.
  • Ou avant intensification de l’immunosuppression.
  • Devenir favorable à long terme (72.6% à 10 ans) chez 24 patients.
  • Okubo K et al. Favorable acute and long-term outcomes after the resection of pulmonary aspergillomas. Thorac Cardiovasc Surg. 2007.
  • Intérêt des facteurs de croissance des globules blanc? ou transfusion de granulocytes?
  • Intérêt d’un traitement probabiliste précoce sur le devenir en cas de suspicion. Prompt et agressif. Forme IV initialement.
  • Stevens DA et al. Practices guidelines for diseases caused by Aspergillus. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2001.
a amphotericine b
A/ AMPHOTERICINE B.
  • « gold standard » pendant près de 40 ans, plusieurs études ont documentées son efficacité limitée et sa toxicité, notamment rénale.
  • Taux de réponse de moins de 25%.
  • Herbrecht R et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002.
  • Toxicité rénale chez près de 30% des patients (212/707 admissions), associée à une augmentation de la mortalité (54% vs 16%) et à une augmentation des coûts.
  • Bates DW et al. Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin B therapy. Clin Infect Dis. 2001.

Formes liposomales (Ambisome)

  • Pour diminuer la toxicité et pouvoir augmenter les doses.
  • 3 à 5 mg/kg/J.
b voriconazole
B/ VORICONAZOLE
  • Thérapie de première intention dans les aspergilloses invasives documentées.
  • Steinbach WJ et al. Review of newer antifungal and immunomodulatory strategies for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 2003.
  • Activité fongicide sur la majorité des souches, notamment A. terreus. Forme orale ou IV. (6mg/kg×2/j pdt 24h puis 3g/kg×2/j)
  • Efficacité montrée par essai clinique randomisé.
  • Succès chez 53% des patients versus 31% ampho B, notamment supériorité chez patients à haut risque, greffe de moelle, abcès cérébraux. Survie à 12 semaines 70.8% vs 57.9%.
  • Denning DW et al. Efficacity and safety of voriconazole in the treatement of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 2002.
  • Bien toléré et profil pharmacocinétique favorable.variabilité individuelle.1/2 dose dans les cirrhoses.
  • Interactions avec les immunosuppresseurs augmentent leurs taux (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus). Inducteur rifampicine, inhibiteur oméprazole.
  • Effet secondaire: perturbation visuelle réversible (30%).
autres
Autres
  • Itraconazole : intérêt pour thérapeutique de sauvetage. Voie orale avec problème d’absorption et interactions. Voie IV 15 jours max.
  • Posaconazole: voie orale uniquement.

Echinocandines: nouvelle classe, voie IV, inhibe la synthèse du glucan de la paroi fongique. Effet fongistatique. Approuvé pour les patients réfractaires ou intolérant aux autres thérapeutiques. Réponse clinique satisfaisante 22/54 patients étudiés (41%).Bonne tolérance.

Capsofungine: 70mg j1 puis 50mg/j.

Maertens et al. Multicenter noncomparative study to evaluate safety and efficacity of capsofungin in adults with aspergillosis refractory or intolerant to amphotericin B, amphoterincin B lipid formulations, or azoles. 40 th InterscienceConference on Antimirobial Agents and Chemotherapy. Toronto. Canada.;2000.

Intérêt d’une association triazoles+echinocodines. En sauvetage dans les aspergilloses invasives. Inhibant à la fois la synthèse de la membrane et lyse du mur membranaire. Survie à 84 jours 55%. Bonne tolérance.

Maertens J et al. Multicenter, non comparative study of capsofungin in combinatin with other antifungals as salvagge therapy in adults with invasive aspergillosis. Cancer. 2006.

pr vention
Prévention
  • Epidémie liée aux travaux, contamination des systèmes d’aération et du circuit d’eau.
  • Intérêt du nettoyage douche et baignoire.
  • Anaissie EJ et al. Cleaning bathrooms: A novel approach to reducing patient exposure to aerosolized Aspergilus spp. Blood. 2001.
  • Pour les patients à haut risque (greffe de moelle) intérêt de chambre avec filtre à air et ventilation en pression positive.
  • Aérosols de formes lipidique amphotericine B peuvent avoir un intérêt chez les patients transplantés pulmonaires.
  • Palmer et al. Safety of aerosolized amphotericin B lipid complex in lung transplant recipients. Transplantation. 2001.
conclusion
Conclusion
  • Complication sévère des patients immunodéprimés.
  • Outils diagnostiques: scanner thoracique+ antigénemie aspergillaire sang et LBA.
  • Traitement prophylaxique dans deux cas particuliers: greffe pulmonaire et GVH sous corticothérapie.
  • Traitement empirique soit AmphoB liposomale ou Capsofungine.
  • Infection documentée: Voriconazole+++
  • Sauvetage: Capsofungine + (voriconazole ou amphoB liposomale).
  • Coopération avec chirurgien thoracique.
  • Management of aspergillosis in immunocompromised patients. Recommendations of Lille University Hospital-4th version-November 2004. Med Mal Infect. 2005.