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Paris, le 15 janvier 2009. Optimisation de la pharmacocinétique des echinocandines en réanimation. Jean-François TIMSIT Réanimation médicale polyvalente INSERM U823 Grenoble. Subvention de recherche obtenue: Auprès de MSD, Pfizer, Gilead. Plan.

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optimisation de la pharmacocin tique des echinocandines en r animation

Paris, le 15 janvier 2009

Optimisation de la pharmacocinétique des echinocandines en réanimation

Jean-François TIMSIT

Réanimation médicale polyvalente

INSERM U823

Grenoble

Subvention de recherche obtenue:

Auprès de MSD, Pfizer, Gilead

slide2
Plan
  • Rappel sur la PK/PD de la caspofungine et des autres echinocandines
    • PK
    • CMI
  • Données récentes PK/PD
  • Optimisation PK en réanimation?
pr paration et stabilit des echinocandines
Préparation et stabilité des echinocandines

* Pour préparation injectable

Adapté de : Caspofungin EMEA Product Information ; Micafungin US Prescribing Information ; Anidulafungin EMEA Product Information Information.

pharmacology metabolism elimination and protein binding
Pharmacology: Metabolism, Elimination, and Protein Binding

Adapted from Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information; Dodds Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:S28–S39.

comparaison des echinocandines
Comparaison des echinocandines

Kim R et al. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 1479-92.

caspofungine posologie poids lev amm

Posologie

Dose de charge à J170 mg

Puis maintien de la posologie de

70 mg/jour

CaspofunginePosologie (poids élevé - AMM)

Pour un patient dont le poids > 80 kg

pharmacology special populations
Pharmacology: Special Populations

*(P<0.05 vs controls)

1. Elevations in blood urea nitrogen and creatinine, as well as isolated cases of significant renal dysfunction or acute renal failure, have been reported in patients who received micafungin in clinical trials.

Cmax = maximum plasma concentrations; NS = not significantly different from values in control subjects; ? = data not available

Adapted from Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information; Rybowicz J, Gurk-Turner C. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2002;15:97–99; DiNubile MJ, et al. Clin Microbiol Newsletter. 2004;26:81–85; Dowell JA, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:461–470.

e tude de pk chez les nourissons enfants de 3 24 mois
Etude de PK chez les Nourissons/Enfants de 3 à 24 mois

20

3-24 mois (50 mg/m²;

n=8)

2-11 ans (50 mg/m²

; n=9)

Adultes(50 mg, n=6)

10

9

8

7

6

5

4

Concentration Plasmatique (g/mL)

3

2

1

0.9

0.8

0.7

0

4

8

12

16

20

24

Temps (hr)

Jafri et al, Peds Academic Society 2007

posologie p diatrique de cancidas selon les diff rents groupes d ge
Posologie Pédiatrique de Cancidas® : Selon les différents groupes d’âge

Efficacité et tolérance de Cancidas® non suffisamment étudiées dans

essais cliniques chez nouveau-nés et nourrissons < 12 mois.

La prudence est requise lors du traitement de cette tranche d'âge.

Des données limitées suggèrent que l'on peut envisager :

- moins de 3 mois : 25 mg/m2 par jour

- de 3 à 11 mois : 50 mg/m2 par jour.

slide10

Contre-indication et tolérance

  • Contre-indication :
  • Hypersensibilité
  • Profil de tolérance :
  • Sur les 425 patients traités :
    • anomalies cliniques et biologiques légères
    • ayant rarement conduit à l’arrêt du traitement
    • Sur 73 patients de réanimation suivi précisemment:
    • aucune cytolyse ou cholestase imputable rapportée
    • Constantin et al – AFAR 2008
5346 isolates 2001 2006 91 centres
5346 isolates 2001-2006 (91 centres)

54% C. albicans,

14% C. parapsilosis

14% C. glabrata

12% C. tropicalis

3% C. krusei

1% C. guilliermondii

2% other Candida spp.

% inh ≥ 2mg/l

Pfaller et al - JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Jan. 2008, p. 150–156

pharmacodynamie caspofungine
Pharmacodynamie caspofungine

AUC/CMI=200

Pic/CMI=5

Modèle murin

C albicans CMI 0.2 mg/l

A 96 heures, Rein

Effet post-antibiotique

7h si CMI

14h si CMI X 5

36-48 h si 10 X CMI

Louie et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2005, p. 5058–5068

relation cmi succ s non

n=2…

Relation CMI/succès: Non

Karstosnis - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2005, p. 3616–3623

slide14

Relation CMI/succès: Non

Pfaller et al - JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Aug. 2008, p. 2620–2629

slide15

Breakpoint

Desnos-Ollivier et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2008, p. 3092–3098

mutation du g ne fks1
Mutation du gène fks1

Mutations de 2 régions de l’unité fks1 de la 1,3--D-glucan synthase

Associée à des échecs cliniques à la caspofongine et à des augmentations de CMI

Difficile à mettre en évidence

N=20

N=8

N=20

N=8

Desnos-Ollivier et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2008, p. 3092–3098

mutants fks et cmi e test
Mutants Fks et CMI (E-test)

Desnos-Ollivier et al - JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, July 2008, p. 2389–2392

les cmi sont modifi es en pr sence de s rum
Les CMI sont modifiées en présence de sérum

CMI en présence de sérum (50%)

Facteur d’augmentation des CMIen présence de sérum (50%)

Paderu et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2007, p. 2253–2256

Public Health Research Institute, Newark, New Jersey 07103

slide20

Dans un modèle d’infection systémique à C albicans, la diminution de l’inoculum renal est identique pour les echinocandines administrées à la même dose

Paderu et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2007, p. 2253–2256

Public Health Research Institute, Newark, New Jersey 07103

caspofungine concentration in icu
Caspofungine (concentration in ICU)
  • 40 patients, réanimation chirurgicale
  • Dosage résiduel tous les jours
  • 47 à 108 kg
  • CSP 70mg puis 50mg/j

Taux Bas si

poids élevé

HD,HF,MARS

Albumine basse

MethylPrednisolone

Min-max 25 et 75th perc.

N’guyen et al – JAC 2007

concentration de caspofungine en r animation
Concentration de caspofungine en réanimation

20

40

60

80

100

From Stone- AAC, Mar. 2002, p. 739

(*) SAPS II=41, 6/8 Pam<70mmHg

Pascual AA et al (Lausanne) – ICAAC 2007

caspofungine haute dose
Caspofungine haute dose?

Étude pilote en greffe de moelle

  • 64 malades 70 mg/j puis 50mg/j

vs 34 malades 100 mg/j

  • Pas de différences d’effets secondaires
  • Survie sans maladie à 12 semaines en faveur des HD (44 vs 29% p=0.09)
  • DC toute cause (p=0.63)

P<0.1

A SUIVRE

  • Safdar et al – Bone Marrow Transplantation (2007) 39, 157–164
slide24

A Multicenter, Double-Blind Trial of a Higher Caspofungin Dose versus the Standard CaspofunginDose in the Treatment of InvasiveCandidiasis(Caspofungin Protocol 801)48 th ICAAC 2008 - Abstract # 2119R. Betts, M. Nucci, M. Gareca, D. Talwar, F. Queiroz-Telles, R. Bedimo, R. Herbrecht, G. Ruiz-Palacios, J.Young, K. Tucker, A. Taylor, and N.Kartsonis for theCaspofungin High-Dose Study Group

Candidoses invasives, traitement de 14 jours*

Design de non infériorité:Caspo 150 mg n’entraîne pas plus d’effets indésirables que caspofungine 70/50 mg (borne supérieur de l’IC95% à 15%)

Un échantillon de 100 patients par bras donne une puissance supérieur à 90% (alpha=5%) en faisant l’hypothèse d’un taux de 3.5% dans le bras standard

Critère de jugement secondaire à EOT:

– réponse clinique et mycologique complète

- récidive et mortalité à 8 semaines

population
Population

Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008

effets ind sirables
Effets indésirables

Non infériorité

Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008

efficacit
Efficacité

Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008

causes d checs
Causes d’échecs

Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008

autres crit res de jugement
Autres critères de jugement

Persistance des HC +

Mortalité

Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008

slide30

En conclusion en réanimation

Pharmacocinétique:

Variabilité inter-individuelle

Augmentation du volume de distribution

Sub-optimale?

Doses plus élevées?

pas plus de toxicité

Efficacité?

CMI complexe à déterminer et pas forcement prédictive de l’efficacité

Équivalence entre les candines

Index thérapeutique moins bon pour C parapsilosis et C. guillermondi

Moindre sensibilité à la caspofungine difficile à mettre en évidence

Prédiction clinique?

Pharmacodynamie mal connue…

Études complémentaires