Inquadramento delle dislipidemie

1. Inquadramento delle dislipidemie Francesco Angelico I Clinica Medica La Sapienza, Università di Roma

2. Definizione di dislipidemia • Una qualsiasi condizione clinica nella quale sono presenti nel sangue elevate concentrazioni di lipidi (assolute o relative al rischio) • Eccesso di lipidi nel sangue (colesterolo, lipoproteine a bassa densità, trigliceridi) • Assetto non corretto dei grassi nel sangue • Perturbazione del tasso dei lipidi nel sangue • Alterazione patologica del tasso ematico dei grassi (colesterolo e trigliceridi). • Qualunque alterazione del metabolismo lipidico

3. DISLIPIDEMIE • Anormalità qualitative e/o quantitative dei lipidi • (colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi)

4. Terminologia • Dislipidemia • Iperlipopoteinemia • Iperlipidemia

5. Concetto di dislipidemia • Aumento dei lipidi in rapporto al rischio cardiovascolare • Malattie del metabolismo lipidico primitive o secondarie

6. L'importanza clinica delle dislipidemie deriva dal fatto che esse possono determinare una condizione di elevato rischio per le patologie cardiovascolari e, in alcuni casi, per la pancreatite acuta

8. Lipoproteine • Chilomicroni(elevato rapporto lipidi/proteina; ricchi in trigliceridi esogeni) • VLDL(ricche in trigliceridi endogeni) • IDL • LDL(ricche in esteri di colesterolo) • HDL(elevato rapporto proteine/lipidi)

9. LE LIPOPROTEINE

10. LDL

11. Composizione delle lipoproteine CM VLDL IDL LDL HDL Principale B-48 B-100 B-100 B-100 A-I Apoproteina Principale TG TG CE CE CE Lipide CM= chilomicroni TG=trigliceridi VLDL= very low density lipoprotein CE= esteri del colesterolo IDL= intermediate density lipoprotein LDL= low density lipoprotein HDL= high density lipoprotein

12. Elettroforesi delle lipoproteine In seguito ad elettroforesi le lipoproteine possono essere classificate in α-lipoproteine → HDL pre-β-lipoproteine → VLDL β-lipoproteine → LDL I chilomicroni non migrano

13. Funzioni delle apolipoproteine Funzione strutturale: es. Apo B Cofattori enzimatici: es. Apo C-II (lipoproteina lipasi) e Apo A-I (LCAT nelle HDL) Ligandi per i recettori delle lipoproteine nei tessuti: es. Apo E (recettore dei residui dei chilomicroni), Apo B-100 e Apo E (recettore delle LDL), Apo A-I (recettore delle HDL)

16. Trasporto esogeno dei lipidi

17. Trasporto endogeno dei lipidi

18. Quali sono i livelli “desiderabili” di colesterolo totale e di colesterolo-LDL in prevenzione primaria e in prevenzione secondaria? Quali sono i livelli desiderabili di trigliceridi e di colesterolo HDL?

19. Valori desiderabili di Colesterolo totale Livelli Desiderabili <200 mg/dl Livelli Borderline/Elevati 200-240mg/dl >240 mg/dl Ipercolesterolemia

20. Colesterolo LDL • La riduzione del colesterolo LDL deve essere il primo obiettivo della terapia per la prevenzione degli eventi cardiovascolari

21. COLESTEROLO LDL =COL TOT – COL HDL – (TG/5) Formula di Friedwald

22. Nuovo approccio all’interpretazione del valore dei lipidi • Il livello dei lipidi plasmatici, ed in particolare quello del colesterolo LDL, deve essere valutato ed eventualmente ridotto con dieta e/o farmaci solo nell’ambito della considerazione delrischio cardiovascolare globale

23. The lower, the better • Più basso è il colesterolo-LDL, minore è la probabilità di avere un evento cardiovascolare • Più alto è il rischio, maggiore è la necessità di abbassare il colesterolo LDL e di effettuare una terapia più aggressiva

24. Relazione fra colesterolo LDL e rischio cardiovascolare • 1% riduzione del colesterolo LDL = 1% riduzione del rischio • 30/40% riduzione del colesterolo-LDL = 30/40% riduzione del rischio

25. PREVENZIONE PRIMARIA Soggetti a basso rischio Sindrome metabolica Diabete Dislipidemie genetiche PREVENZIONE SECONDARIA CHD stabile CHD + sindrome metabolica CHD + diabete Sindromi coronariche acute Stratificazione del rischio

26. Valori ideali di colesterolo LDL PREVENZIONE PRIMARIA PREVENZIONE SECONDARIA

27. ATP III - NCEP Trigliceridi • Normali <150 mg/dL • Borderline 150–199 mg/dL • Elevati 200–499 mg/dL • Molto elevati 500 mg/dL

28. DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo la International Federation of Diabetes e l’American Diabetes Association, 2005 Presenza di: Obesità centrale(Circonferenza Vita ≥ 94 cm, Maschi; ≥ 80 cm, Femmine) + 2 o più dei seguenti disordini: Alterata Regolazione Glicemica(Glicemia a digiuno ≥ 100 Pressione arteriosa elevata(PA ≥ 130/85 mm/Hg) Ipertrigliceridemia(≥ 150 mg/dL) Ridotto Colesterolo HDL(< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)

29. DISLIPIDEMIE Esse si esprimono fenotipicamente con l’aumento di colesterolo, trigliceridi od entrambi possono trasmettersi geneticamente

30. DISLIPIDEMIE • forme primitive di origine genetica(ipercolesterolemia familiare, ipertrigliceridemia familiare, iperlipidemia familiare combinata ecc) • forme secondarieconseguenza di altre patologie (diabete, sindrome colestatica, ipotiroidismo, nefropatie, sindrome metabolica ecc.).

31. Diagnosi di dislipidemia • Le dislipidemie vengono classificate fenotipicamente mediante laclassificazione di Fredrickson. • 1 fenotipo normale • 6 fenotipi patologici

32. Classificazione fenotipica di Fredrickson Tipo I presenza di chilomicroni Tipo II tipo IIa: aumento delle LDL tipo IIb: aumento delle LDL e VLDL Tipo III aumento delle IDL Tipo IV aumento delle VLDL Tipo V presenza di chilomicroni ed aumento delle VLDL

33. Classificazione di Fredrickson TIPO LIPOPROTEINE COL. TG LDL I Chilom. =↑↑↑ =↑ IIa LDL ↑↑ = ↑ IIb LDL+VLDL ↑↑↑↑ III VLDL ↑↑ = IV VLDL =↑↑↑ = V VLDL+Chilom. =↑↑↑ =

34. Aspetto del siero Norm IIA I IIB IV V III FENOTIPI

35. Aspetto del siero Fenotipo Normale o IIA Fenotipo IIB o IV

36. Rischio per CHD e pancreatite in alcune comuni dislipidemie genetiche

37. Diagnosi clinica di dislipidemia • Conferma in più occasioni dell’aumento dei lipidi plasmatici • Inquadramento fenotipico mediante la classificazione di Fredrickson • Ricerca delle possibili cause secondarie • Anamnesi personale e familiare • Esame obiettivo mirato

38. LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA • Definizione del fenotipo lipoproteico • Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e classificazione di Fredrickson) • Identificazione delle principali forme secondarie • Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia • Esame clinico • Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.) • Indagine familiare • Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

39. ALGORITMO DIAGNOSTICO Valutazione nutrizionale e dello stile di vita Definizione del fenotipo lipoproteico Aumento di colesterolo e/o trigliceridi diagnosi di dislipidemia Valutazioni delle cause secondarie Stratificazione del rischio Esame obiettivo mirato Indagine familiare

40. IPERLIPOPROTEINEMIE SECONDARIE Ipertrigliceridemia IRC, diabete, glicogenosi, lipodistrofia, epatopatie, obesità, diuretici, estrogeni, glucocorticoidi, beta bloccanti. Ipercolesterolemia Colestasi, ipotiroidismo, sindr. nefrosica, epatopatie, steroidi anabolizzanti, ciclosporina, progestinici.

41. Principali dislipidemie genetiche • Difetto di lipoproteinlipasi • Ipercolesterolemia familiare • Ipercolesterolemia poligenica • Iperlipidemia familiare combinata • Apo B-100 difettiva familiare • Malattia da accumulo di remnant • Ipertrigliceridemia familiare ------------------------------------- • Alterazioni primitive delle HDL

42. Difetti monogenici Deficit familiare di lipoproteinlipasi Deficit familiare di apoproteina CII Ipercolesterolemia familiare (FH) Deficit familiare di apolipoproteina B-100 Difetti poligenici Ipelipoproteinemia familiare tipo III Ipercolesterolemia poligenica Iperlipidemia familiare combinata Ipertrigliceridemia familiare Difetti genetici nelle dislipidemie

43. Difetti genetici nelle dislipidemie • Ipertrigliceridemie deficit familiare di lipoproteinlipasi deficit familiare di apoproteina CII ipertrigliceridemia familiare Forme miste iperlipoproteinemia familiare tipo III iperlipidemia a fenotipi multipli (iperlipidemia familiare combinata) • ipercolesterolemie ipercolesterolemia poligenica ipercolesterolemia familiare (FH) deficit familiare di apolipoproteina B-100 (FDB)

44. IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARELDL IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATALDL + VLDL DISLIPIDEMIA METABOLICAVLDLHDL

45. IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARELDL

46. Ipercolesterolemie familiari • Le ipercolesterolemie familiari sono malattie su base genetica caratterizzate da elevati livelli di colesterolo plasmatico secondo i seguenti valori in funzioni dell'età: • nell'adulto: colesterolo plasmatico > 250 mg/dl e/o colesterolo LDL >175 mg/dl; • in età prepubere: colesterolo plasmatico >200 mg/dl e/o colesterolo LDL >130 mg/dl.

47. TIPO LIPOPROTEINE COL-T TG LDL HDL IIA-IIB LDL+VLDL ↑↑↑↑↑ - COL-T 300-600 mg/dl (eterozigote) 400-1200 mg/dl (omozigote) TG 50-300 mg/dl HDL 30-50 mg/dl aumento del rischio coronarico Ipercolesterolemia familiare

48. Per la diagnosi deve inoltre essere soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri: • presenza di ipercolesterolemia in un parente di primo grado (genitori, fratelli, figli); • presenza di xantomatosi tendinea; • presenza di cardiopatia ischemica e/o aterosclerosi di altri distretti nel paziente o in un parente di primo o secondo grado prima dei 55 anni nel maschio e dei 60 nella donna;

49. La diagnosi di ipercolesterolemia familiare può essere confermata da: • documentazione del deficit recettoriale; • identificazione del deficit genetico; • dimostrazione di livelli elevati di apoproteina B ( >130 mg/dl) nell'adulto; • presenza di almeno un allele e4 del gene dell'apoproteina E.