Uykuda Solunum Bozukluklarında Pulmoner Hipertansiyon

1. TTD 16.Yıllık Kongresi 3-7 Nisan 2013 MaritimPineBeach Kongre Merkezi/ Belek -Antalya Uykuda Solunum Bozukluklarında Pulmoner Hipertansiyon Doç. Dr.Sadık ARDIÇ Acıbadem Ankara Hastanesi Göğüs Hastalıkları ve Uyku Bozuklukları Kliniği

2. Sunum Planı • Uykuda Solunum Bozuklukları • Uykunun solunuma etkisi,uyku ve solunum • Pulmoner Hipertansiyon Sınıflaması • OUAS ve Pulmoner hipertansiyon • Overlap Sendromu • ObesiteHipoventilasyon Sendromu • Hipoksi ve sistemik inflamasyonunetyolojik etkisi. • Pulmoner Hipertansiyon ve Uykuda Solunum Bozukluklarında Mekanizma • Uykuda Solunum Bozuklukları ve PHT tedavi

3. InternationalClassification of SleepDisorders-2 (ICSD-2) • 1.İnsomnialar, • 2. Uykuda Solunum Bozuklukları, • 3. Solunumsal hastalıklara bağlı olmayan hipersomniler, • 4. Uykunun SirkadianRitm bozuklukları, • 5. Parasomniler, • 6. Uykuya bağlı hareket bozuklukları, • 7. İzole semptomlar,Görünüş olarak normal varyantlar ve çözümlenemeyen konular, • 8. Diğer uyku hastalıkları.

4. International Classification of Sleep Disorders-2 (ICSD- 2). • I. Uykuda solunum bozuklukları; • A. Santral uyku apne sendromu: • 1. Primersentral uyku apne sendromu, • 2. Tıbbı sorunlara bağlı diğer sentral uyku apneler; • a. CheyneStokes Solunumu, • b. Yüksekliğe bağlı peryodik solunum, • c. Bir medikal soruna bağlı Sentral uyku apne (a ve b dışı), • 3. İlaç ve Madde Bağımlılığına bağlı Sentral Uyku Apne sendromu • 4. İlaç ve Madde Bağımlılığına bağlı diğer uykuya bağlı solunum hastalıkları, • 5. İnfantprimer uyku apnesi • B. Obstruktif Uyku Apne Sendromu: • 1. Erişkin obstruktif uyku apne sendromu • 2. Çoçuklukobstruktif uyku apne sendromu

5. Uykuya Bağlı Hipovent.ve Hipok. Sendromlar • 1. Uykuya Bağlı İdiopatikNon-ObstruktifHipoventilasyon, • 2. KonjenitalSentralAlveolarHipoventilasyon Sendromu, • Tıbbı durumların neden olduğu UB Hipovent. / Hipok. • 3. Akciğer parankim ve Vaskulerpatolojilere UB Hipovent./ Hipok. • 4. Alt Solunum Yolları Obstruksiyonunun neden olduğu UBHipov/Hipok. • 5. Nörömuskuler ve Göğüs Duvarı Hast.Bağlı UB Hipovent./ Hipok.

6. Uyku ve Solunum • Uykuda solunum yavaşlar (hipoventilasyon), • Hava yolu direnci artar, • Bronş sisteminde sekresyon birikir, • REM de kaslar atonik ve solunum kontrolu düzensizdir, • Ventilasyon /Perfüzyon anormalliği olur, • Fonksiyonel residuel kapasite(FRC) azalır, • Sonuçta Hipoksi ve Hiperkapni gelişir • Duran-Contolla J.et all. ArchBronconeumol. 2010;46 Suppl 3:2-10. Epub 2010 Jun 20

7. Ventilasyon; NREM de %5-10, REM de %40 azalır, ÜSY direnç artışı vardır. AKG ında; PaO2 3-10 mmHg azalır, SaO2 % 1-2 azalır, PaCO2 2-8 mmHg kadar artar, Uykunun Solunuma Etkisi

8. Solunum Hızı ve Ritmi; NREM Evre 1-2’de düzensiz, (CSR gözlenebilir) NREM Evre 3 ’te çok düzenlidir. REM’de düzensizleşir, yüzeyelleşir. Uykunun Solunuma Etkisi

10. Hipoksi ve hiperkapniye solunum yanıtı (Kemosensitivite) uykuda azalır. Metabolizma hızı gece uykuda azalır, FRCuykuda azalır; Arousal yanıtı azalır. PaCO2’de 6-15 mmHg’lık artış olması, SaO2’nin %75’e düşmesi arousal oluşturur. Uykunun Solunuma Etkisi

11. Uykuda Oksijen Desatürasyonu • Normal erişkinlerde • Uykudaki oksijen desatürasyonu %1-2 kadardır, • OUAS’ta • REM’de daha da derinleşen ‘’testere dişi’’ patern denilen solunum şekli, • KOAH’ta • NREM döneminde % 3-5’lik dalgalanmalar, • REM döneminde % 10-50’ye varan düşüşler (‘’spikepatern’’),

13. USB ve Pulmoner Hipertansiyon • Solunum sistemi normalde, sağladığı oksijenin % 0,5-2 kullanır. • USB de, solunum iş yükü artar. • Örneğin OHS de solunum sistemi,sağladığı oksijenin %15 ni kullanır. • Pulmoner Hipertansiyon riskini artırır. • MokhlesiB.Respiratory Care2010;55:1347-1362 • Niijima M et all.Am J RespirCritCareMed 1999; 159:1766-1772

14. Pulmoner Hipertansiyon Sınıflaması • Grup 1. Pulmonervenooklusif hastalık/Pulmonerkapillerhemangiomatozis, • Grup2.Sol kalbe bağlı pulmoner hipertansiyon, • Grup3.Akciğer hastalıkları ve Hipoksiye bağlı PHT • Grup4. Kronik tromboembolik olaya bağlı PHT • Grup5. Çoklu mekanizmalar ve bilinmeyen nedenlere bağlı pulmoner hipertansiyon. • Galie N et all.EuropeanHeartJournal 2009;30: 2493-2537

15. USBdePulmoner Hipertansiyon • OUAS PHT ilişkisi 1956’da tanımlanmış • Uykuda Solunum Bozukluklarında PHT; • USB Prevalans % 17- 53 • Orta-ağır OUAS’da % 55 • Roux F.,et all.AmericanJournal of medicine 2000;108:396-402 • Galie N et all.EuropeanHeartJournal 2009;30: 2493-2537 • Houtchens J.et all.PulmonaryMedicine 2011; 2011;13

16. Pulmoner Hipertansiyon • Sağ kalp yetmezliğine yol açan PHT % 10-15 hastada, • Çoğu ağır OUAS’lı, overlap sendromlu ya da obezite-hipoventilasyonsendromlu • Hafif dereceli OUAS’lılar da kalıcı PHT görülmüyor

17. Pulmoner Hipertansiyon • OUAS tedavisi ile PHT ve sağ kalp yetmezliği tablosu gerileyebilir, • Son dönem USB İrreversiblsağ kalp yetmezliği ve Kor pulmonaleye neden olur.

18. OUAS da Pulmoner Hipertansiyon • PHT ile kronik obstüriktifakciğer hastalığı hipoksemi ve hiperkapni arasında ciddi bir ilişki gösterilmiş. • OUAS ın PHT gelişiminde minor rol oynadığı bu bulgulara dayandırılarak ileri sürülmüştür. • Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J, Oswald M, Kessler R. Chest 1996 ;109:380-86

19. OUAS da Pulmoner Hipertansiyon • OUAS da kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH) olmaksızın orta derecede PHT gelişebileceği vurgulanmış. • Bu sonuçlar ışığında OUAS, PHT gelişiminde bağımsız risk faktörü olduğu savlanmış. • SannerBM, Doberauer C, Konermann M, Sturm A, Zidek W.ArchInternMed 1997;157:2483-7

20. OUAS da Pulmoner Hipertansiyon • PHT lu grupta gündüz arteriyal CO2 basıncı yüksek saptanmış. • PaO2 azalırken, PHT un artması nedeniyle aralarında ters ilişki varlığı bildirilmiş. • Çalışmada, OUAS lı olgularda KOAH olmaksızın PHT varlığı vurgulanmış. • Bady E, Achkar A, Pascal S, Orvoen-Frija E, Laaban J-P. Thorax 2000 ; 55: 934-939

21. OUAS da Pulmoner Hipertansiyon • Gündüz Orta şiddette PHT varlığı, orta ve ağır OUAS lugrupdagörülen sık komplikasyon olduğu, • Bu klinik tablonun kalp ve akciğer hastalığı olmaksızın geliştiği gösterilmiş. • OUA da gündüz PHT ın temel mekanizmasının; • Hipoksikvasokonstriksyon, • Hipoksiye bağlı endotelial fonksiyon bozukluğu • Vaskulerremodoling olduğu bildirilmiş. Sajkov D, Wang T, Saunders NA, Bune AJ, Mcevoy RD. AJRCCM 2002;165(2):152-58

22. Overlap Sendromu • Overlap sendromu ,OUAS ve Akciğer hastalıklarının birlikte görüldüğü klinik durumdur (KOAH, Astım, Kistikfibrozis, IPF). Sanders MH, Sleep and SDB in adults with predominantly mild OAD. AJRCCM2003;167:7–14.

23. Epidemiyoloji (Overlap) • *Erişkin erkekte, overlap sendromu prevalansını % 1 dir • **AHI > 5 ve FEV1/FVC < %70 olan gruptaprevalans%3 dolayında bildirilmiş, • KOAH ve OUAS arasındaki etkileşimi sağlayan çok sayıda faktör olup, bunlardan BMI ve sigara içilmesi önemlidir. *Sanders MH, Sleepand SDB in adults with predominantly mild OAD. AJRCCM2003;167:7–14. ** Bednarek M,et all . Respiration 2005;72:142–149.

24. Yaş,Cins ve Hastalık gruplarına göre yüzde Prevalans değerleri Ardıç S et al.TurkishJournal of Geriatri 2012;15 (2)142-150

25. Overlap Sendromunda Patofizyoloji • Overlap sendromunda nokturnal oksijen desatürasyonu (NOD), KOAH ve OUAS ayrı ayrı tek başına olduğundan çok daha fazladır. Sanders MH, AJRCCM2003;167:7–14.

26. Overlap Sendromu, Hipoksi-Aterosikleroz • Hipoksi aterosiklerozda önemli rol oynar • Anjiogenezi sitimule eder; • Adaptif hipoksi responsif transkripsiyon faktörü, • Hipoksi İnducible Faktör-1(HIF-1) aracılığı ile yapar. • Metabolik ihtiyaç artar ve hipoksiyi artırarak neden olur. • Sluimer JC, Daemen MJ. Novel concepts in atherogenesis: angiogenesisand hypoxia in atherosclerosis. J Pathol 2009;218:7–29.

27. Overlap Sendromu, Hipoksi-Aterosikleroz • Kronik intermitanhipoksive yüksek yağlı diyet aterosiklerozu kolaylaştırır. • Oysa sadece devamlı hipoksive yüksek yağlı diyet aterosiklerozu etkilemez. • Bu bulgular, Overlap Sendromundaki intermitanhipoksi-reperfüzyon, KOAH ve OUAS dakiaterosiklerozu açıklayabilir. • Savransky V, et all.Chronicintermittenthypoxiainducesatherosclerosis.Am J RespirCrit Care Med 2007;175:1290–1297.

28. Overlap Sendromu ve Sistemik İnflamasyon • Hiperkapni ve hiperkapnik asidoz antiinflamatuaretki gösterir. • ProinflamatuvarinhibisyonuNF-kB de yapar, • TNF-α düzeyini azaltır, • Pro ve antiinflamatuarsitokinsalınımını baskılar. • Bu bulgular inflamatuvar yanıtta hipoksi ve hiperkapninin etkileşiminin kompleks olduğunu göstermektedir. • Takeshita K, et all. Am J Respir CellMolBiol 2003;29:124–132. • Laffey JG, et allAJRCCM. 2000;162:2287–2294. • Kimura D, et all.Crit Care Med 2008;36:2823–2827.

29. Overlap Sendromu(KOAH+OUAS) Sistemik İnflamasyon Belirteçleri • CRP, • IL-6 • NF-kB, • TNF-α • IL-8 dir. • OksidatifStress (SOR) • Dolaşımdaki Inflamatuar Hücreler(Lökosit, lenf. ve monositler) • Her iki hastalık, bu inflamatuar yolaklar aracılığı ile birbirini kötüleştirir.

30. OHS ve Pulmoner Hipertansiyon • ÜSY direnci otururken ve sırt üstü yatarken artar. • Hipoventilasyon vardır. • OHS de FRC düşüktür. • Gündüz hiperkapnisine neden olur. • Hipoksi ve hiperkapniye santral sinir sistemi yanıtı bozulmuştur. • Leptin direnci gelişir. Leptin ve obesite artar. • Mokhlesi B.Respiratory Care2010;55:1347-1362

31. OHS ve Pulmoner Hipertansiyon • OHS solunum kasları üzerine yük bindirir, solunum iş yükünü üç kaç artırır. • OHS de solunum sistemi, sağladığı oksijenin % 15 ni kullanır(Normalde % 0,5-2) • PulmonerHipertansiyon riskini artırır. • Mokhlesi B.Respiratory Care2010;55:1347-1362 • Niijima M et all.Am J RespirCritCareMed 1999; 159:1766-1772

32. ATP AMP Ksantin Dehidrogenaz Adenosine SH grup oksidasyonu ve Ca+2 proteaz sitimulasyonu İskemi Peryodu Inosine Ksantin Oksidaz Hipoksantin Urik asit +O2 +H2O2 O2 Reperfüzyon Peryodu Fe,Cu salınımı İskemik / Reperfüzyon Doku Hasarlanması OH. McCord.NEJM 1985

33. Hypoxia HIF-1a stabilizasyon HIF-1a/b DNA binding to consensus element Induction of VEGF geneiNOSand HO-1EPO gen (Angiogenesis)(Vasodilation) (Erythropoiesis)

34. Intermitant Hipoksi Ksantine Oksidaz Mitokondriyal Disfonksiyon Homosistein • VEGF • Endotelin-1 • Eritropoetin • HSP70 • Glikolitik • enzimler ROS Transkripsiyon Faktörleri Aktivasyonu HIF- I Lenfosit Aktivasyonu Monosit Aktivasyonu Endotel Hücresi Aktivasyonu Adezyon Moleküli Expression Monosit,Lenfosit / EndotelAdezyonu LipoproteinOksidasyon Endotel FonksiyonBozukluğu Sleep Med Rev 2003 7:35-51 Damar Hastalığı

35. ObstirüktifUyku Apne Sendromu Hipoksi Sistemik ve Pulmoner Hipertansiyon Kardiyo-Vaskuler Komplikasyonlar İskemikKV Hastalık Aterosikleroz İskemi/Reperfuzyon Hasarlanması Endoteliyal Fonksiyon Bozuk Oksidatif Stres Carbonyl Stres Bratisl Lek Listy 2003: 104:167-173

36. OUAS İntermitan Hipoksi Uyku bölünmesi Oksidatif Stres Sistemik İnflamasyon Metabolik Regülasyon Bozulması İnsulin direnci Dislipidemi Sempatik Ekzitasyon Endoteliyal fonksiyon kaybı Kardiyovaskuler Hastalık Hipertansiyon(PAH ve Sistemik) Koroner Arter Hastalığı, Kardiyak Aritmi Serebrovaskuler Hastalık Walter T. McNicholas.AJRCCM,2009;180: 692-700

37. KOAH OUAS Sigara içmek Adipose Doku Hipoksi Adipose Doku Sigara içmek CRP, IL-6 OksidatifStress TNF-α IL-8 Endotel Fonksiyon Kaybı Kardiyovaskuler Hastalık Aterosiklik Plak Walter T. McNicholas.AJRCCM,2009;180: 692-700

38. OUAS nun Klinik Sonuçları OUAS Tekrarlayan Arousal Asfiksi Hipoksi Hiperkapni Asidoz GAUH Kognitif Disfonksiyon Otonom Sinir Aktivasyonu Rekürren Uyku Bölünmesi Hipotalomo-Hipofizer TestikulerFonk. Kaybı Bradikardi Kardiyak İskemi Aterogenez Eritropoez Sist.Vazo Konstrüksiyon Pulm.Vazo Konstrüksiyon Azalmış Libido Polisitemi Kardiyak Aritmi Ani ölüm Pulmoner Hipertansiyon Vaskuler Hastalık Sistemik Hipertansiyon

39. Adegunsoye A,Ramachandran S.PulmonaryMedicine 2012,AID 273591

40. Obstruktif Uyku Apne • Hipoksi • Reoksijenasyon • Göğüs içi basınç değişiklikleri • Hiperkapni • Arousallar Ara Mekanizmalar • Sempatik aktivasyon • Vazokonstruksiyon, • Taşikardi, • Katekolamin artışı • Kardiyovaskuler değişkenliğin bozulması • İnflamasyon • Endotel fonksiyon bozulması • Vaskuleroksidatifstress • Hiperkoagulobite • Bozulmuş metabolizma • Obesite • Leptin rezistansı • İnsulin Rezistansı PHT Adegunsoye A.et al.Pulmonary Medicine 2012,AID 273591

41. USB de PH da Tedavi • CPAP tedavisinden sonra PAP ın düştüğü, • Pulmoner rezistans ve pulmoner yatağın duyarlılığının azaldığı gösterilmiş. • Bunun pulmonerendotelial fonksiyonun düzelmesine bağlı olduğu bildirilmiş. Sajkov D, Wang T, Saunders NA, Bune AJ, Mcevoy RD. AJRCCM 2002;165(2):152-58

42. USB de PHT da Tedavi • Uykuda solunum bozukluğuna bağlı gelişen PHT da tedavide Nonİnvasiv Mekanik Ventilasyon seçeneklerinin olumlu sonuç verdiği bilinmektedir. • USB türüne göre uygun Nonİnvasiv Mekanik Ventilasyonmodu seçilmelidir. • Pulmoner damarlarda remodolingin oturmadığı hastalarda tedaviye yanıt çok iyidir.

43. Uykuda Solunum Bozukluklarında Tedavi (NIMV) OUAS UHHS SUAS CSS CPAP, Oto CPAP, BiPAP(S) BiPAP S/T,T, PC,AVAPS BiPAP (S/T) BiPAP(S/ T,ASV) Cheyne-Stokes Solunumu Santral Uyku Apne Sendronu Uykuile ilişkili hipoventilasyon/ hipoksemik Sendromlar ObstrüktifUyku Apne Sendromu