Rythmes circadiens: implications médicales et zootechniques

1. Rythmes circadiens: implications médicales et zootechniques V. Gayrard E.N.V.T.

2. Rythmes circadiens • Donnée fondamentale des êtres vivants • Structure temporelle de l’organisme: implications médicales • Rythmes circadiens et mesure de la durée du jour: implications zootechniques

3. Rythmes circadiens: implications médicales et zootechniques • 1. PHYSIOLOGIE DES RYTHMES CIRCADIENS • 1.1. Historique et propriétés des rythmes circadiens • 1.2. Synchronisation des rythmes circadiens • 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l’horloge circadienne • 2. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS MEDICALES • 2.1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque • 2.2. Chronopharmacologie: concepts et mécanismes chronopharmacologiques • 2.3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie • 3. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS ZOOTECHNIQUES • 3.1. Mesure de la durée du jour et photopériodisme • 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction • 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction

4. 1.1. Propriétés des rythmes circadiens: historique • 4° siècle avant JC, Androsthenes: mouvements foliaires • 1729, Jacques d’Ortous de Mairan: notion d’horloge biologique • Années 50, Gustav Kramer, existence d’une horloge biologique • 1956 Ortavant et Thibault : entraînement par la photopériode de l'activité sexuelle des petits ruminants • 1960 Halberg «Chronopharmacologie» • 1984 Karsch: rôle du rythme circadien de sécrétion nocturne de la mélatonine dans l’entraînement du rythme saisonnier de reproduction

5. 1.1. Propriétés des rythmes circadiens: définitions • Un rythme = oscillation régulière récurrente, l’unité répétée et à laquelle le rythme se réfère est un cycle • Période = temps nécessaire pour l’aboutissement d’un cycle

6. 1.1. Propriétés des rythmes circadiens: Définitions • Période des rythmes • Rythmes circadiens (circa, environ et dies, journée) 20h<période<28h: rythme veille-sommeil • Rythmes ultradiens: période <20h • Fraction de seconde: Rythmes neuronaux • quelques secondes: cycle cardiaque • quelques heures: cycle mitotique • Rythmes infradiens: période >28h • Une semaine (rythmes circaseptan): paramètres ECG cheval • Environ 30 jours (rythmes circatrigintan): cycle menstruel • Environ un an (rythmes circannuels) : rythme de reproduction, de migration…

7. Temps de référence Cortisol plasmatique 360°=24h 00:00 -360° Acrophase Acrophase  Amplitude -270° -90° 06:00 18:00 MESOR IC95%  -105° -180° 12:00 SOMMEIL 12 16 20 00 04 08 12 Temps (hh) 1.1. Propriétés des rythmes circadiens: Définitions

8. 1.1. Propriétés des rythmes circadiens: Définitions • Origine des rythmes • Exogène: réponse aux changements rythmiques de l’environnement • Endogène

9. période d’activité Alternance J/N Périodes d’activité pendant la phase diurne: rythme synchronisé Gouffre de Scarasson Rythme en libre cours : rythme endogène jours Les rythmes circadiens sont d’origine endogène et sont synchronisés par des facteurs environnementaux 1.1. Propriétés des rythmes circadiens • 1962 Michel Siffre: cycle veille sommeil

10. 1.2. Synchronisation des rythmes circadiens • Synchroniseurs ou zeitgeber • Cycle astronomique (J/N) • Cycle d’activité sociale • Cycle de la prise alimentaire • Synchronisation des rythmes circadiens • Contrôle de la phase et de la période du rythme circadien • Décalage de phase: « Jet-lag »

11. 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne • 1935 Bünning : Origine génétique des rythmes circadiens • Localisation de l’horloge des mammifères: le noyau suprachiasmatique

12. 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne 3V SCN CO Co: chiasma optique 3V: 3ème ventricule SCN: noyaux suprachiasmatiques PVN: noyaux paraventriculaires

13. 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne

14. 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne • L’horloge moléculaire « Gènes contrôlés par l’horloge »: voie de sortie des messages rythmiques « Gènes horloges »: genèse de messages rythmiques

15. 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne • Entraînement de l’horloge circadienne par la lumière • Période de l’horloge ajustée à 24h • Transmission de l’information lumineuse aux SCN via le tractus rétino-hypothalamique (RHT) • Photorécepteurs rétiniens: mélanopsine • Neurotransmetteurs: glutamate, PACAP

16. A B C D E Jours -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 +2 0 -1 -3 +4 h 4 Avance de phase D 2 E 0 Retard de phase -2 A B -4 C Jour subjectif Jour subjectif Nuit subjective 24 0 12 18 6 Temps circadien (h) 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne • Synchronisation de l’horloge circadienne

17. 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne • Distribution de messages rythmiques efférents aux SCN Action dépendante du temps IML, colonne intermédiolatérale de la moelle épinière ; PVN, noyaux paraventriculaires hypothalamiques ; SCN: noyaux suprachiasmatiques; SCG, ganglions cervicaux supérieurs.

18. Signaux externes: lumière Récepteurs: rétine Voie de communication: RHT Générateur de rythmes: SCN Transduction de signaux de sortie: Système nerveux, système endocrine 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne • Propriétés de l’horloge

19. Rythmes circadiens: implications médicales et zootechniques • 1. PHYSIOLOGIE DES RYTHMES CIRCADIENS • 1.1. Historique et propriétés des rythmes circadiens • 1.2. Synchronisation des rythmes circadiens • 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l’horloge circadienne • 2. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS MEDICALES • 2.1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque • 2.2. Chronopharmacologie: concepts et mécanismes chronopharmacologiques • 2.3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie • 3. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS ZOOTECHNIQUES • 3.1. Mesure de la durée du jour et photopériodisme • 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction • 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction

20. 2.1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque

21. 2.1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque • Effet « masque » des facteurs environnementaux • Effet d’un stimuli externe. Ex:bain chaud, prise de nourriture, stress • Altération à court terme des paramètres rythmiques. • Importance lors d’un examen clinique

22. Fréquence cardiaque (bpm) 113 106 99 92 85 Pression artérielle (mmHg) 112 108 104 39.1 100 96 38.9 T(°C) 38.7 38.5 38.3 Temps (h) 8 8 14 20 2 8 14 20 2 2.1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque J Vet Med A 2005, 52: 377

23. Sérum tT4 (µg/dl) Sérum fT4 (ng/dl) 7 ** 2.5 6 ** * * 5 * 2 * 4 1.5 3 1 2 0.5 1 0 0 8h 14h 17h 20h 11h 8h 14h 17h 20h 11h 2.1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque Diagnostic d’hypothyroïdisme Vet Rec 2005, 157: 344

24. 2.1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque • Evolution des rythmes au cours de la vie • Moment de l’initiation des rythmes • Etablissement post-natal des rythmes chez les mammifères • Exemple du cortisol plasmatique (Exp Gerontol 1987, 22: 379) • Chiot 8 semaines : pas de rythme • Chien de 3 ans : rythme • Chien de 12 ans: perturbation du rythme

25. 2.1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque Relation entre l’amplitude du pic matinal de tension artérielle et la prévalence des accidents cardiovasculaires chez les patients hypertendus (Kario et al., 2003. Circulation, 107: 1401)

26. 2.2. Chronopharmacologie • Historique • 1814 Virey, les effets désirables et indésirables d'une substance peuvent varier en fonction du moment de leur administration • 1959 Halberg : chronotoxicité: • Toxicité aiguë de l'ouabaïne chez la souris • Administration à 09h00: 80% de mortalité • Administration à 21h00: 20% de mortalité

27. 2.2. Chronopharmacologie • Historique • 1960 Halberg «Chronopharmacologie» • Etudier des variations temporelles de l’efficacité d'une substance en fonction du moment de son administration • Etude des altérations de la structure temporelle de l'organisme qui reçoit cette administration

28. 2.2. Chronopharmacologie: mécanismes chronopharmacologiques • Variations temporelles du mode d'action « chronopharmacodynamique ou chronesthésie » • Variations d'ordre pharmacocinétique «Chronopharmacocinétique »

29. 2.2. Chronopharmacologie: mécanismes chronopharmacologiques • Chronopharmacodynamique • Action spécifique via des récepteurs Réaction physicochimique • Variations temporelles de la perméabilité membranaire Variations temporelles du nombre et/ou de l'affinité des récepteurs ex: anesthésiques locaux ex:  bloquants

30. 2.2. Chronopharmacologie: mécanismes chronopharmacologiques • Chronopharmacocinétique • Electrolytes • pH urinaire • Filtration glomérulaire • Débit sanguin • Perfusion tissulaire • Structure membranes • Estomac • Vidange • pH • Motricité Activités enzymatiques Elimination Absorption Distribution Métabolisme • Rénale • Biliaire • Orale • Parentérale • Pumonaire • Oculaire • Peau • Muqueuses • Protéines plasmatiques • Globules rouges • Hépatique • Autre

31. 8.5 PH urinaire moyen 7.5 6.5 5.5 Décalage de phase de 7h 0.55 Clairance rénale moyenne (L/h) 0.45 0.35 0.25 Décalage de phase de 3h 17 16 15 Concentrations sériques moyennes (mg/h) 14 13 12 11 50 22 26 34 38 18 30 42 46 h après le début de la perfusion 2.2. Chronopharmacologie: mécanismes chronopharmacologiques J Pharma Sci 1991, 80: 824

32. 2.3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie • Chronothérapie: influence du moment d’un traitement sur son efficacité thérapeutique • Objectif: améliorer l’efficacité et/ou la tolérance des drogues en programmant leur administration

33. 2.3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie Mormont et Levi, Cancer 2003.

34. Rythmes circadiens: implications médicales et zootechniques • 1. PHYSIOLOGIE DES RYTHMES CIRCADIENS • 1.1. Historique et propriétés des rythmes circadiens • 1.2. Synchronisation des rythmes circadiens • 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l’horloge circadienne • 2. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS CLINIQUES • 2.1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque • 2.2. Chronopharmacologie: concepts et mécanismes chronopharmacologiques • 2.3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie • 3. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS ZOOTECHNIQUES • 3.1. Mesure de la durée du jour et photopériodisme • 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction • 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction

35. 3. Rythmes circadiens et photopériodisme • Physiologie saisonnière: survie de l’espèce, reproduction • Photopériode: indicateur de la saison • Rythme circadien de mélatonine: mesure de la durée du jour

36. 3. 1. Mesure de la durée du jour et photopériodisme • Cycle annuel de reproduction Saison sexuelle % Brebis cycliques 100 50 Anœstrus J F M A M J J A S O N D Durée jour (h) 17 13 9 J F M A M J J A S O N D

37. Naturelle 17 Inversée Durée jour (h) 9 100 % brebis cycliques 0 ANNEE 1 ANNEE 2 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction

38. 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction Saison sexuelle 100 % Brebis cycliques 50 Anœstrus J F M A M J J A S O N D 10 0.5 Brebis OVX+E2 Concentrations plasmatiques en LH (ng/ml) J F M A M J J A S O N D

39. 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction • Anoestrus: fréquence pulses de LH insuffisante • Effets directs de la photopériode • Effets indirects de la photopériode: augmentation de la sensibilité au rétrocontrôle négatif de l ’oestradiol

40. 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction • Effets de la photopériode • Contrôle de la sécrétion de LH • Effet stimulateur des jours courts (50 j) • Effet inhibiteur des jours longs (30 j) • Etats photoréfractaires • Etat réfractaire aux effets stimulateurs des jours courts • Etat réfractaire aux effets inhibiteurs des jours longs • Rythme circannuel de reproduction Nécessité d’alternance de jours longs et de jours courts

41. ANOESTRUS SAISON SEXUELLE - + 16 PHOTOPERIODE (h) 13 10 Hiver Printemps Eté Automne Hiver 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction

42. Eté Printemps Automne Hiver Durée jour 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction Rythme circadien de mélatonine

43. 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction TRYPTOPHANE Tryptophane hydroxylase (TH) 5-HYDROXY-TRYPTOPHANE Aminoacide Aromatique DéCarboxylase (AADC) Lumière SEROTONINE Aryl-Acrylamine N-Acétyl Transférase (AA-NAT) N-ACETYL-SEROTONINE Hydroxyindole-o- méthyltransférase MELATONINE

44. 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction Concentrations plasmatiques (pg/mL) « Jours courts » « Jours longs » 300 18:00 06:00 08:00 09:00 22:00 Temps (hh:mm)

45. 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction Brebis pinéalectomisées 8h 16h Mélatonine Mélatonine Brebis intactes Mélatonine (implant) Effet Jours courts : + Effet Jours longs : -

46. 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction Printemps Eté Automne Hiver Durée jour Rythme circadien de mélatonine Durée nuit E2 LH E2 Ovaires % brebis cycliques

47. 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction • Applications zootechniques Avril Mai Juin Juillet Août Septembre MELATONINE (implant) Jours longs Avance de la saison de reproduction de 50 jours Béliers

48. 3.3. Rôle de la mélatonine chez les animaux photopériodiques • Applications zootechniques Bélier Alternance 1 mois JC (mélatonine)/1 mois JL (flash lumineux)

49. Rythmes circadiens • NSC: horloge circadienne • Rythmes circadiens variables physiologiques: implications en médecine vétérinaire • Diagnostic, thépapeutique • Rythme circadien de mélatonine et mesure de la durée du jour: implications zootechniques • Programmation de l’activité saisonnière de reproduction des petits ruminants