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Intérêt d’une baisse rapide de la charge virale VIH sous traitement antirétroviral

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Intérêt d’une baisse rapide de la charge virale VIH sous traitement antirétroviral. Dr L.Bocket 27 Mars 2008. 50 copies/ml. cinétique de décroissance de la charge virale. M.STEVENSON, Nat.Med 2003. cinétique CV VIH. RNA. ¢ inf. DNA. Nature 1997; 387. cinétique CV.

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int r t d une baisse rapide de la charge virale vih sous traitement antir troviral

Intérêt d’une baisse rapide de la charge virale VIH sous traitement antirétroviral

Dr L.Bocket

27 Mars 2008

cin tique cv vih
cinétique CV VIH

RNA

¢ inf.

DNA

Nature 1997; 387

cin tique cv
cinétique CV
  • 1ère phase: 2 premières semaines:
    • diminution / CV initiale d’environ 2 log (99%) correspondant à l’élimination des virus libres (1/2 vie <6h) et des cellules infectées productrices (1/2 vie 1,6 jours)
  • 2nde phase:
    • cellules infectées à vie longue: macrophages, monocytes, cellules folliculaires dendritiques (FDC) des tissus lymphoïdes
    • activation des CD4 « infectés latents »
    • réservoirs, release virions piégés.
slide5
cinétique CV VIH: 2 autres phases

diminution continue après 7 ans de traitement efficace (d4t/3tc/LPV/r)

  • Phase I : 1,5 jours
    • cellules activées productrices
  • Phase II : 28 jours
    • Cellules demi-vie longue

2 autres phases

  • Phase III : 39 semaines
    • médiane 11,6 c/ml
  • Phase IV : ∞
    • médiane : 1,5 c/ml

PALMER S. et.al. PNAS 2008

slide6
cinétique CV VIH

corrélation entre la charge virale pré-thérapeutique et la charge virale estimée à partir des phases tardives

  • pour chacune des phases III et IV, le niveau de charge virale pré-thérapeutique a été extrapolée
  • la pente de phase III et IV est corrélée avec le niveau de charge virale initiale
  • l’étendue de l’infection initiale a des conséquences sur les cellules réservoirs infectées

PALMER S. et.al. PNAS 2008

d terminants de la vitesse de la diminution de la charge virale

déterminants de la vitesse de la diminution de la charge virale

1/ charge virale initiale

2/ puissance de la combinaison antivirale

slide8
charge virale initiale

prédiction de la durée nécessaire de ttmt ARV pour CV indétectable

NAIF

118 patients naïfs

≠ combinaisons trithérapie

ARN-VIH moyen J0 4.78

Délai moyen: 73 jours

6

HIV

5

4

3

RIZZARDI et al, J.Clin.Invest. 2000

slide9
charge virale initiale

RIZZARDI et al, J.Clin.Invest. 2000

comparaison des pentes initiales de d croissance actg 5142 5160s
puissance thérapeutiquecomparaison des pentes initiales de décroissance (ACTG 5142/5160s)

*p<0,05

ARN VIH à J7 est prédictif de ARN VIH < 200 à la S48

HAUBRICH et al, CROI 2007

slide11
puissance thérapeutique

ACTG 5142

Riddler S et al, NEJM 2008

slide12
puissance thérapeutique

PUISSANCE D’UNE COMBINAISON D’ARV

NOMBRE DE CIBLES >>>> NOMBRE DE MOLECULES

* AZT + 3TC + EFV = AZT + 3TC + ABC + EFV (ACTG 5095)

* D4T + 3TC +EFV ou NVP = D4T + 3TC + NVP+EFV (2NN)

* 2 IP~1IP ( Petersen ML et al, AIDS 2007)

puissance th rapeutique
puissance thérapeutique

2 vs 1 CLASSES:

3 NRTI vs 2NRTI + EFV

3 vs 2 CLASSES:

TDF+3TC +EFV + LPV/r

vs 2 Nuc + 1IP

∆ CV / JOUR

* 0,52 vs 0,40 log (infection récente)

* 0,54 vs 0,37 log (infection chronique)

LOUIE M. et.al. JID 2003

KURITZKES D. et al JID 2007

NOMBRE DE CIBLES >>>> NOMBRE DE MOLECULES

augmentation de la puissance avec l addition d enfuvirtide chez des patients na fs
puissance thérapeutiqueaugmentation de la puissance avec l’addition d’Enfuvirtide chez des patients naïfs
  • TDF + 3TC + EFV + LPV/r ± ENF
  • 8 Patients naïfs / groupe
  • CV / 6h (3j) ; CV / j (3-6j)

Chute CV/j : 0,80 vs 0,62 (p 0,045)

MOLTO J. et.al. Antiv Ther 2006

startmrk efficacit virologique et immunologique s48
STARTMRK: Efficacité virologique et immunologique à S48

puissance thérapeutique

Significantly shorter time to virologic response with RAL vs EFV (P < .001)

Significantly greater CD4+ cell count increase with RAL vs EFV

+189 vs +163 cells/mm3; Δ: 26 cells/mm3 (95% CI: 4-47)

100

ITT, NC = F

86%

80

82%

Patients With HIV RNA < 50 copies/mL (%)

60

RAL

EFV

Δ: 4 (95% CI: -2 to 10)P < .001 for noninferiority

40

20

0

0

2

4

8

12

16

24

32

40

48

Weeks

RAL n = 281 279 281 279 281 279 278 280 280

EFV n = 282 282 282 282 281 282 280 281 281

LENNOX J, et al. ICAAC/IDSA 2008.

slide17
Protocole 004 : baisse de la CV après 10 jours de monothérapie par raltégravir

- 2 log10cop/ml

Martin Markowitz, MD,* Javier O. Morales-Ramirez, MD, Bach-Yen Nguyen, MD,Colin M. Kovacs, MD,§ Roy T. Steigbigel, MD,k David A. Cooper, MD, DSc,¶Ralph Liporace, MD,Robert Schwartz, MD,** Robin Isaacs, MD,‡ Lucinda R. Gilde, BS, Larissa Wenning, PhD,

Jing Zhao, PhD, Hedy Teppler, MD, and the Protocol 004 Study Team

Martin Markowitz, MD,* Javier O. Morales-Ramirez, MD,† Bach-Yen Nguyen, MD,‡

Colin M. Kovacs, MD,§ Roy T. Steigbigel, MD,k David A. Cooper, MD, DSc,¶ Ralph Liporace, MD,#

Robert Schwartz, MD,** Robin Isaacs, MD,‡ Lucinda R. Gilde, BS,‡ Larissa Wenning, PhD,‡

Jing Zhao, PhD,‡ Hedy Teppler, MD,‡ and the Protocol 004 Study Team

Martin Markowitz, MD,* Javier O. Morales-Ramirez, MD,† Bach-Yen Nguyen, MD,‡

Colin M. Kovacs, MD,§ Roy T. Steigbigel, MD,k David A. Cooper, MD, DSc,¶ Ralph Liporace, MD,#

Robert Schwartz, MD,** Robin Isaacs, MD,‡ Lucinda R. Gilde, BS,‡ Larissa Wenning, PhD,‡

Jing Zhao, PhD,‡ Hedy Teppler, MD,‡ and the Protocol 004 Study Team

cv 400 copies ml ic 95
puissance thérapeutiqueCV <400 Copies/mL (IC 95%)

Protocole 004 : résultats d’efficacité virologique

CV <50 Copies/mL (IC 95%)

% de patients indétectables

semaines

semaines

Sorties d’étude = échec

d croissance cv raltegravir
puissance thérapeutiquedécroissance CV/raltegravir
  • étude phase 2 (P004)
    • patients naïfs
    • 10 jours de monothérapie raltégravir vs placebo
    • randomisation RAL+TDF-3TC vs EFV+TDF-3TC
  • monothérapie:
    • - 2.2 log CV
    • moyenne ½ vie 1,2 jours
  • trithérapie:
    • CV<50 plus rapide RAL/EFV
    • J1-J15:
      • 5835098 cop/ml RAL
      • 70200537 cop/ml EFV

M ratio = baseline 2nd Phase VL/baseline VL: 70% plus faible /RAL

Murray JM, AIDS 2007

puissance th rapeutique1
puissance thérapeutique

PNAS 2008

plus la molécule agit tard dans le cycle viral, plus la cinétique de décroissance de la virémie est rapide

valeur pr dictive
valeur prédictive

∆ CV et CD4 à M3

CID 2001:33

Lancet 2001:358

CV et CD4 à M6

Lancet 2003:362

slide23
valeur prédictive

pente initiale CV à J6 (k):

  • corrélation CV M1, M2, M3
  • k = 0.21/jour  84% réponse virologique M3
  • ∆ VL < 0.72 log à J6  99% mauvaises réponses M3

Lancet 2001:358

r ponse pr coce pr dictive de la r ponse apr s s48 de monoth rapie de lpv r
valeur prédictiveréponse précoce prédictive de la réponse après S48 de monothérapie de LPV/r

Monark

FLANDRE et al, Antiviral Therapy 2008

slide26
valeur prédictive

« Although it is reasonable, from a pathogenesis point of view, to expect that differences in short-term viral decay rates among antiretroviral regimens would predict differences in long-term virologic responses, practical clinical issues (e.g convenience and toxicitiy) complicate thisassessment. »

KURITZKES D. et al JID 2007

slide27
valeur prédictive

« It is important to note that long-term treatment success was not predicted by these early changes in HIV-RNA levels. It has become clear that inherent antiviral activity is only one factor among many to determine treatment outcome.»

Markowitz M et al, JID 2007

d croissance initiale cv et r sistance
rapid selection of drug-resistant HIV-1 during the first months of suppressive ART in treatment-naive patients.

Metzner KJ, Allers K, Rauch P and Harrer T. AIDS 2007, 21

15 patients naïfs mis sous trithérapie

allele-specific real-time PCR (AS-PCR) pr détection de 3 mutations: M184V, K103N, L90M, dans les quasispecies minoritaires: seuil de discrimination 0.01 – 0.2%

décroissance initiale CV et résistance
d croissance initiale cv et r sistance1
Metzner KJ, AIDS 2007, 21

présence de variants R chez 7/15 pts avant ART (46.7%)

sélection rapide de variants R chez 6/15 pts (40%)

indépendamment de l’existence de virus R avant ttmt

% (±valeur absolue) augmente malgré diminution CV

2/6 pts rapportent une mauvaise adhérence

décroissance initiale CV et résistance
slide32
conclusion
  • 1/ la diminution de la charge virale dépend
    • de la CV pré-thérapeutique (difficile à modifier)
    • du traitement (combinaisons, puissance, cibles)

2/sélection de mutations possible à l’initiation du traitement, dépendante de la vitesse de décroissance de la charge virale

valeur pronostique favorable d’une décroissance rapide de la CV après initiation thérapeutique qui semble associée à une réponse durable

- puissance antivirale de la combinaison

- observance/tolérance

- pharmaco

- non-sélection de résistance

ad