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Estrategias para prevenir y minimizar los problemas metab ólicos asociados con la infección por VIH

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Estrategias para prevenir y minimizar los problemas metab ólicos asociados con la infección por VIH. Sigfrido Rangel. Bristol Myers Virología. Trastornos Metabólicos en infección por VIH. - SÍNDROME METABÓLICO -PANCREATITIS -LIPODISTROFIA -NEUROPATÍA -ACIDEMIA LÁCTICA -HEPATOTOXICIDAD

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
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estrategias para prevenir y minimizar los problemas metab licos asociados con la infecci n por vih

Estrategias para prevenir y minimizar los problemas metabólicos asociados con la infección por VIH

Sigfrido Rangel

Bristol Myers Virología

trastornos metab licos en infecci n por vih
Trastornos Metabólicos en infección por VIH

-SÍNDROME METABÓLICO

-PANCREATITIS

-LIPODISTROFIA

-NEUROPATÍA

-ACIDEMIA LÁCTICA

-HEPATOTOXICIDAD

-NEFROTOXICIDAD

-DISMINERALIZACIÓN

ÓSEA

TARAA

Infección por VIH

Enfermedad

Cardiovascular prematura

HOSPEDERO

-INFECCIONES

OPORTUNISTAS

-CO INFECCIONES

-TRASTORNOS

METABÓLICOS

CRÓNICOS

-GENÉTICA

-EDAD

-GÉNERO

-CO-MORBILIDAD

-ESTILO DE VIDA

-ESTADIO CLÍNICO

-TIPO DE FÁRMACO

trastornos metab licos en infecci n por vih1
Trastornos Metabólicos en infección por VIH

TRATAMIENTO

INFECCIÓN

Hiperfibrinogenemia

PCR

APOB

PAI-1

vasodilatación

grosor intima de

carótidas

LIPODISTROFIA

SÍNDROME METABÓLICO

ATEROSCLEROSIS PREMATURA

definici n de s ndrome metab lico
Definición de Síndrome Metabólico

NIVEL DEFINIDO

FACTOR DE RIESGO

  • Obesidad abdominal Circunferencia de cintura
    • Hombres >102cm >90cm
    • Mujeres >88cm >80cm

Lipoatrofia TAC,DEXA,clínica

Lipohipertrofia

Triglicéridos ≥150 mg/dL (1.7mmol/l)

  • Colesterol HDL
    • Hombres <40mg/dL (<1.0mmol/L)
    • Mujeres <50mg/dL (<1.16mmol/l)

Presión arterial ≥130/ ≥85mmHg

Glucosa anormal en ayuno ≥100m g/dL (5.6mmol/l)

ATPIII-NCEP, JAMA 2001;285:2486

problemas metab licos asociados con la infecci n por vih o su tratamiento
Problemas metabólicos asociados con la infección por VIH o su tratamiento
  • Lipodistrofia
  • Hiperlipidemia
  • Diabetes e insulin resistencia
  • Problemas óseos
slide6
Efectos del virus VIH
  • Efectos del tratamiento
    • Los tratamientos “antiguos”
    • Los tratamientos “nuevos”
  • Estrategias para el manejo de las complicaciones metabólicas
    • Prevención
    • Tratamiento
lipodistrofia
Lipodistrofia
  • Conjunto de cambios morfológicos que ocurren después de la iniciación del tratamiento antiretroviral combinado (TARAA)
    • Lipoatrofia*
    • Lipoacumulación
  • El “síndrome de desgaste” es la manifestación morfológica característica de la infección por el VIH
slide9

¿Qué pasa cuando se comienza el tratamiento? Regímenes “antiguos”Cambios de la composición corporal de acuerdo a la asignación de análogo nucleósido. ACTG 384/5005.

  • Inicialmente se gana grasa en todos los compartimentos. Posteriormente se pierde grasa preferentemente en las extremidades, especialmente con el D4T

Dube et al, 4th Lipodystrophy meeting, 2002. AIDS in press

los nuevos reg menes son mas amigos de la grasa corporal

TDF+3TC+EFV

AZT+3TC+ATV

(n=111)

AZT+3TC+EFV

(n=100)

d4T+3TC+EFV

250

*

*

200

150

Adipose tissue (cm2)

100

**

*

50

0

VAT

SAT

TAT

VAT

SAT

TAT

Inicial

semana 48

Los nuevos regímenes son mas “amigos” de la grasa corporal

DEXA Gilead 903

Resultados TC BMS 034

12

10

9

8.6*

7.9*

8

7

6

Media Kg grasa en las ext.

5.0

5

4.5

4

3

2

* P < .001

1

0

48

96

144

TDF+3TC+EFV 128 115

d4T+3TC+EFV 134 117

No diferencias significativas entre los brazos*p<0.05, cambios desde el inicio EN el brazo

**p<0.001, cambios desde el inicio entre los brazos

estrategias para manejar la lipodistrofia
Estrategias para manejar la lipodistrofia
  • Prevención
  • Tratamiento
    • Lipoatrofia
    • Lipoacumulación
opciones para manejar la lipoatrofia
Cambiar el análogo nucleósido

D4T a abacavir o ZDV(TARHEEL, McComsey, G. CID   2004;38:263-270)

D4T a ZDV a abacavir

(MITOX. A. Martin et al. AIDS 2004;18:1029-1036)

D4T a ZDV aTenofovir

(Moyle, 12th CROI 2005: 44LB)

Cambiar a un régimen sin análogos nucleósidos

(Tebas P,12th CROI 2005; Murphy R, 12 CROI 2005)

Poly-L-lactic.(Sculptra™) AIDS. 2003;17:2471-2477

¿Dosis bajas de D4T?

Cambiar el inhibidor de proteasa (Drechsler H. and Powderly WG. CID 2002; 35:1219-30)

Rosiglitazona(Carr A. Lancet, 2004; 363(9407):429-38)

Opciones para manejar la lipoatrofia

Cosas que funcionan:

Cosas que no funcionan:

estrategias para manejar la lipoacumulaci n
Interrumpir el tratamiento antiretroviral

Liposucción

Metformina

Hormona del crecimiento

¿Esteroides anabólicos (testosterona, oxandrolona)?

Ejercicio aeróbico / Pesas

Cambiar el tratamiento antiretroviral

Cambiar los análogos nucleosidos

Cambiar los inhibidores de la proteasa

Rosiglitazona(Carr A. Lancet, 2004; 363(9407):429-38)

Estrategias para manejar la lipoacumulación

Cosas que funcionan:

Cosas que no funcionan:

cambiar los an logos de la timidina azt o d4t por abacavir el estudio mitox dos a os de seguimiento
Cambiar los análogos de la timidina (AZT o D4T) por abacavirEl estudio MITOX . Dos años de seguimiento

A. Martin et al. AIDS 2004;18:1029-1036

cambiar a un r gimen sin an logos nucle sidos actg 5125s cambios en la grasa corporal
Cambiar a un régimen sin análogos nucleósidosACTG 5125s. Cambios en la grasa corporal

† Between arm

* Within arm

† p=0.002

† p=0.086

* p=0.07

* p=0.05

* p=0.007

sculptra polyacetic acid ejemplo de tratamiento
Sculptra (Polyacetic acid)Ejemplo de tratamiento

Inicio

10 meses después (6 tratamientos)

opciones quir rgicas inyecciones de poly l lactic estudio vega francia
Opciones quirúrgicasInyecciones de Poly-L-lactic Estudio Vega (Francia)

Grosor de la dermis mediante Ultrasonografía. Semanas desde la primera inyección

AIDS. 2003;17:2471-2477

cambios en la grasa perif rica tras la reducci n de dosis de d4t

d4T 40mg

d4T 30mg

TDF 300mg

Cambios en la grasa periférica tras la reducción de dosis de D4T

30 vs. 40: p-value=0.124    30 vs. TDF: p-value=0.902

40 vs. TDF: p-value=0.003

∆ cambio de grasa 6-meses (g)

Baseline

Milinkovic A et al. 12th CROI; 2005, Boston. #857.

conclusiones lipodistrofia
Conclusiones: lipodistrofia
  • La lipodistrofia, especialmente la lipoatrofia tiene un impacto negativo en el bienestar físico y psíquico del individuo y puede conducir a la estigmatización y la depresión
  • Se asocia con disminución de la autoestima, del grado de actividad diaria y el funcionamiento social y sexual.
  • En la actualidad hay varias estrategias disponibles para prevenir y tratar los cambios morfológicos asociados con el tratamiento antirretroviral
efectos de la infecci n por vih y del tratamiento en los niveles de l pidos
Efectos de la infección por VIH y del tratamiento en los niveles de lípidos
  • 50 seroconversores de la cohorte MACS (Multicenter AIDS Cohort Study)
  • Antes de la serconversión:
    • Niveles de lipidos similares a los rangos normales observados en NHANES III
  • Después de la seroconversión:
    • Antes de HAART (n=50)
      • Descesons notables en los niveles de lípidos
    • 3 años después de HAART (n=38)
      • Para la mayoria, los niveles de lípidos retornan a los niveles baseles con los incrementos esperables por la edad
  • Importante: los valores no se midieron en ayunas

Pre-

conversion

Pre-

HAART

Post-

HAART

Riddler S, et al. JAMA. 2003;289:2978-2982.

qu pasa al iniciar el tratamiento reg menes antiguos actg 5005 384
¿Qué pasa al iniciar el tratamiento?. Regímenes “antiguos”. ACTG 5005/384
  • Después de la iniciación del tratamiento antiretroviral:
    • Incrementos en todas las fraciones lipídicas
    • No hay diferencias dramáticas entre los inhibidores no nucleósidos y los inhibidores de la proteasa (sin ritonavir)
    • Los inhibidores de la proteasa potenciados se asocian con incrementos de los triglicéridos (salvo el atazanavir y el saquinavir)
los cambios asociados con inhibidores no nucle sidos 2nn cambios en los l pidos a la semana 48

5.0

1.50

4.5

1.25

4.0

1.00

3.5

0.75

0.50

3.0

0

2

4

8

12

24

36

48

0

2

4

8

12

24

36

48

Los cambios asociados con inhibidores no nucleósidos:2NN Cambios en los lípidos a la semana 48

NVP+EFV

NVP QD

NVP BID

EFV

HDL-C

TC:HDL-C ratio

Plasma HDL mmol/L

plasma TC:HDL-c ratio

Semanas de tratamiento

Semanas de tratamiento

1 mmol/L = 38.7 mg/dL

  • Los grupos con NVP, comparados con EFV:
    • Mayor incremento del HDL-C
    • Mayor descenso del TC:HDL-C ratio
  • Ambos NVP y EFV incrementan los TG un 10-30%

ambos p<0.05

van Leth F, et al. Lancet. 2004 Apr 17;363(9417):1253-63.

efectos metab licos de reg menes sin pis tenofovir vs estavudina

P < .001

60

d4T+3TC+EFV

TDF+3TC+EFV

50

40

Media(95% CI) cambio a la Semana 96 (mg/dL)

P < .001

30

20

P = .032

10

*

0

Colesterol

LDLDirecta

HDL

Efectos metabólicos de regímenes sin PIs: Tenofovir vs Estavudina

Staszewski S, et al. 10th CROI. 2003. Abstract 564b.

slide25
Los nuevos inhibidores de la proteasa parecen menos hiperlipemiantesAtazanavir y Nelfinavir in pacientes Naive (con D4T+3TC) (BMS 008)

Atazanavir 400 mg QD

100

Atazanavir 600 mg QD

Nelfinavir 1250 mg BID

75

NA backbone:

estavudina + lamivudina BID

49.5

50

Media % cambio desde la

iniciación a la semana 48

24.6

23.2

25

7.6

7.2

7.1

5.1

5.9

5.2

0

LDL colesterol

Colesterol Total

Trigliceridos

-25

P < .01 para todas las comparaciones desde la iniciación;

P < .01 para atazanavir vs nelfinavir a la semana 48

Sanne I, et al. 41st ICAAC, Chicago, 2001. Abstract I-667.

retorno a la salud relaci n entre infartos de miocardio y haart

10

Todos los sujetos

8

6

Incidencia de IM por por 1000 Pacientes- año

4

2

0

Nada

< 1

1-2

2-3

3-4

4-5

5-6

> 6

Exposición a HAART (Años)

¿Retorno a la salud?Relación entre infartos de miocardio y HAART

RR 1 1.8 1.9 2.3 3.1 3.2 3.1 4.4

RR por año de ART

Todos1.17

Hombres1.14

Mujeres 1.38

El-Sadr W, et al. 12th CROI. 2005. Abstract 745.

dad exposici n a antiretrovirales y riesgo de im
DAD: exposición a antiretrovirales y riesgo de IM
  • Cuanto más larga la exposición mayor es el riesgo cardiovascular
  • El incremento del riesgo sólo se explica parcialmente por la hiperlipidemia
  • Tendencia a partir de 2000-2003 a reducirse el número de IM despues de ajustar para ↓ tabaco, ↑ hypolipemiantes

Adjusted RR, 1.17 (95% Cl, 1.08–1.26)

HAART por año adicional

Edad por cada 5 años

Varones

Historia de EC

Tabaco

Historia familiar

0

10

1

Riesgo relativo de IM (95% Cl)

Análisis multivariante; adjustado para historia familiar, BMI, riesgo VIH, cohorte, año y raza

1. El-Sadr W, et al. Abstract 42. 2. Sabin C, et al. Abstract 866.

estrategias para manejar la hiperlipidemia prevenci n
Estrategias para manejar la hiperlipidemia. Prevención
  • Selección de la terapia inicial
  • Como el riesgo de progresion de la infección por VIH es mayor que el riesgo cardiovascular, éste no debería afectar la decisión de iniciar o no el tratamiento antiretroviral.
  • El riesgo cardiovascular debería afectar que tipo de tratamiento antiretroviral se inicia, especialmente en pacientes que tienen más de un factor de riesgo
hipercolesterolemia ncep iii
Hipercolesterolemia. NCEP III.

Si Triglicéridos > 400 mg/dL

Colesterol total > 240 mg/dL

HDL < 35 mg/dL

aproximaciones terape ticas a la hiperlipidemia
Aproximaciones terapeúticas a la hiperlipidemia
  • Identificar el objetivo LDL-C basandose en el riesgo cardiovascular y el ATP III
  • Factores de riesgo:
    • Tabaquismo
    • HTN
    • HDL-C <40 mg/dL
    • Historia familiar
    • Edad >45 varones, >55 mujeres
    • DM
    • Historia de enfermedad cardiovascular
  • El objetivo es reducir el LDL-C para reducir el riesgo cardiovascular
  • El tratamiento de los  TG es un objetivo secundario. Se convierte en objetivo primario cuando son de más de >500 mg/dL.
  • La discontinuación del tabaco es un objetivo primario para la mayoria de nuestros pacientes
  • No olvidarse la aspirina (si está indicada)
aproximaciones terapeuticas para el manejo de la hiperlipidemia
Aproximaciones terapeuticas para el manejo de la hiperlipidemia
  • Modificar los factores de riesgo cardiovascular
  • Cambios en la dieta y en el estilo de vida
  • Cambios en el tratamiento
    • Sustitución del IP por un inhibidor no nucleósido
    • Substitución del IP por abacavir
    • Substitución del IP “antiguo” por un “nuevo” IP
  • Farmacos hipolipemiantes
    • Colesterol alto: Estatinas (pravastatina, atorvastatina, fluvastatina) . Ojo: lovastatina y sinvastatina están contraindicadas
    • TG altos: Fibratos, Niacina, Aceite de pescado
cambios metab licos al cambiar un ip a abc efv or nvp
Cambios metabólicos al cambiar un IP a ABC, EFV or NVP
  • 460 pacientes tomando una combinación con un IP
    • nevirapina (155)
    • efavirenz (156)
    • abacavir (149)
  • Los pacientes que cambiaron a abacavir tuvieron descensos más marcados de colesterol (pero también más fracasos virológicos, si tenían experiencia previa con análogos nucleósidos).

Martinez, E. et al. N Engl J Med 2003;349:1036-1046

cambios metab licos al pasar de un ip a abc efv or nvp
Descenso significativo de la insulino resistencia

Evaluacion de los cambios corporales a los 12 meses:

42% NVP

51% EFV

56% ABC

Los cambios eran significativos para HDL y trigliceridos; p<0.05

Cambios metabólicos al pasar de un IP a ABC, EFV or NVP

Cambios en los lípidos: mes 6 – inicio1

TC

LDL-c

HDL-c

Trig

ABC

EFV

NVP

1. Fisac C et al. 9th CROI, Seattle, 2002, #699;

2 Martinez E et al. ibid, #LB17

tratamiento de la hipertrigliciridemia con aceite de pescado
Tratamiento de la hipertrigliciridemia con aceite de pescado
  • Estudio randomizado comparando aceite de pescado y placebo (parafina)
  • N = 122 pacientes con TG > 2 g/L tomando HAART
    • Media b/l TG, 4.5 g/L
  • Eficacia significativa a la semana 8
  • 10 pacientes con TG > 10 g/L recibieron aceite de pescado: 44% ↓ in TG después de 8 semanas

Dr Truchis P, et al. Abstract 39.

bms 045 cambiar el ip resultados a las 48 semanas
BMS-045: Cambiar el IP resultados a las 48 semanas

Todos los grupos recibieron tenofovir DF + y otro NRTI elegido por el investigator.

Especimenes en ayunas.

DeJesus E, et al. 11th CROI. San Francisco, 2004. Abstract 547.

cambiar o tratar o ambos
139 pacientes que numca habian tomado un inhibidor no nucleosido y estaban recibiendo un tratamiento basado en un IP por >12 meses

VIH RNA <50 c/mL

CD4+ >350/mm3

Fracaso previo de la dieta

Aleatorizados a remplazar el IP con NVP or EFV, o añadir pravastatina or bezafibrato

NVP

EFV

Prav

Beza

0

-10

-20

%

-30

TG

-40

Total Colesterol

-50

¿Cambiar o tratar? (o ambos)

Calza L, et al. AIDS 2005;19:1051-1058

tratamiento de la hiperlipidemia
Tratamiento de la hiperlipidemia

Dubé MP, et al. Clin Infect Dis. 2003; 37:613-627.

slide41
Con frecuencia el paciente del VIH tiene factores de riesgo para la resistencia a insulina: obesidad, inactividad, lipodistrofia, co-infección por HCV, predisposición genética
  • La combinación de esos factores de riesgo más el tratamiento con las drogas antiretrovirales predispone a la diabetes
efectos del tratamiento
Efectos del tratamiento
  • Algunos inhibidores de la proteasa se asocian con resistencia a la insulina
  • No todos los inhibidores de la proteasa son iguales: IDV, LPV/r y RTV se asocian con ella; NFV, APV, ATZ, SQV no
  • Los inhibidores no nucleósidos no se asocian con la resitencia a la insulina
  • Análogos nucleósido. Los datos son más conflictivos. D4T se asoció a resistencia a insulina a través de su efecto en la distribución de la grasa
prevalencia de diabetes en pacientes con infecci n por vih
Prevalencia de diabetes en pacientes con infección por VIH
  • Medi-Cal database Julio 1994-Junio 2000. Incidencia de diabetes mellitus según grupo de edad
  • 7,219 VIH (61% varones) y 2,792,971 non-VIH (30% varones) , para un total de 7,101,180 personas-año

VIH No-VIH

Tasas de diabetes

(por 100 persona-año)

18–24 25–34 35–44 45–54 55–64 65+

Grupo de edad

Currier J et al. 9th CROI, Seattle, 2002, #677

diabetes y riesgo cardiovascular tasas de muerte en diab ticos y no diab ticos varones mrfit
Diabetes y riesgo cardiovascular Tasas de muerte en Diabéticos y No diabéticos Varones: MRFIT

No diabetes

Diabetes

Tasa ajustada de muerte cardiovascluar por 10,000 persona-año

Ningún

Un factor

2 factores

3 factores

*Colesterol >200 mg/dl, tabaquismo, HTN >120 mmHg

Stamler J et al. Diabetes Care 1993;16:434-444

intervenciones para la insulino resistencia
Intervenciones para la Insulino Resistencia
  • Dieta: no hay estudios aleatorizados
  • Cambiar a ATZ/r or nevirapina
  • Metformina and ejercicio
    • Ambos mejoran la resistencia a la insulina, la presión arterial y el ratio cintura-cadera
    • Reduce la grasa visceral, pero también reduce la grasa subcutánea
    • No parece que afecte los lípidos
  • Rosiglitazona
    • Mejora la insulino resistancia
    • Empeora el LDL-C y los trigliceridos
    • No beneficio para la lipoatrofia

1. Driscoll, et al. AIDS. 2004;18:465-473.

2. Carr, et al. Lancet. 2004;363:429-438.

3. Hadigan, et al. Ann Intern Med. 2004;140:786-794.

osteopenia osteoporosis efectos del vih datos basales del gilead 903
Los pacientes con el VIH tienen con frecuencia factores de riesgo múltiples para osteopenia (BMI bajo, tabaquismo, exposición esteroides, problemas inflamatorios crónicos, ETOH, edad, estado postmenopausico)Osteopenia/osteoporosis. Efectos del VIH Datos basales del Gilead 903

McGowan et al. 2001 8th CROI

slide48
Iniciar la terapia se asocia a una pérdida de 2-4% BMD (con una cierta diferencia entre las drogas) y estabilización subsecuente

Efectos mediados por los cambios immunoógicos y por los fármacos

Women d4T arm

Women TDF arm

Men d4T arm

Men TDF arm

Los efectos del tratamiento.Estudio 903 – Semana 144Media % Cambio en la densidad ósea de la columna lumbar

p=0.029

p=0.008

% Change from Baseline

Weeks

Ruiter A de. XV Int AIDS Conf, July 2004, Bangkok, #1083

intervenciones para osteopenia osteoporosis prevenci n
Intervenciones para Osteopenia/osteoporosisPrevención
  • Considerar DEXA para los individuos con riesgo más alto
  • Optimizar la ingesta de calcio y vitamina D
  • ¿Selecionar un régimen adecuado?
    • La significación clínica de la pérdida inicial del hueso es incierta a este punto
  • Tratar las causas secundarias si existen
alendronato para el tratamiento de la osteopenia osteoporosis asociada con el vih
Alendronato para el tratamiento de la osteopenia-osteoporosis asociada con el VIH

*

*

Mondy et al.JAIDS 2005; 38:426-431

conclusiones
Conclusiones
  • Las anormalidades metabólicas se asocian con frecuencia a la infección del VIH y reflejan la interacción entre la predisposición genética o ambiental, el VIH y su tratamiento
  • En el momento actual hay intervenciones que se han validado en múltiples estudios para prevenir y para tratar estas complicaciones
  • En general esas intervenciones se emplean todavía con poca frecuencia
    • ¿Esperar o cambiar?