Patricia Taschner Goldenstein Fernanda Oliveira Coelho NEFROLOGIA- HCFMUSP Junho 2008

1. GLOMERULONEFRITES RAPIDAMENTE PROGRESSIVAS Patricia Taschner Goldenstein Fernanda Oliveira Coelho NEFROLOGIA- HCFMUSP Junho 2008

2. INTRODUÇÃO • Trata-se de uma síndrome clínica caracterizada por perda da função renal em curto período de tempo variando de dias até 2 semanas, associada a alterações glomerulares na urina. • Histologicamente caracteriza-se por formação extensa de crescentes em pelo menos 50% dos glomérulos.

3. HISTÓRICO • O termo glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) foi inicialmente utilizado para descrever um grupo de pacientes com uma forma fulminante de glomerulonefrite pós estreptocócica que evoluiu com perda súbita de função renal. • Anos depois, o anticorpo anti membrana basal glomerular (anti- GBM) foi descoberto e então relacionado à Síndrome de Goodpasture.

4. HISTÓRICO • Nos anos 70, surgiram diversos jovens com critérios para GNRP sem causa aparente, vários com sinais sistêmicos de vasculite e outros com doença restrita ao rim. Porém todos apresentavam biópsia renal com ausência de anticorpos pela imunofluorescência. Surgiram assim as GNRP pauci imunes. • A seguir, foi descoberto em 80% desses casos o anticorpo anti citoplasma de neutrófilos (ANCA), originando o termo GNRP pauci imune ANCA relacionada.

5. PATOGÊNESE DA FORMAÇÃO DO CRESCENTE • Uma lesão importante na parede do capilar glomerular desencadeia uma resposta inflamatória inespecífica com passagem de células circulantes, mediadores inflamatórios e proteínas plasmáticas do capilar para o Espaço de Bowman. • Há participação de macrófagos, linfócitos T, fatores de coagulação e interleucinas, especialmente IL1 e TNF alfa. A contribuição dos podócitos no processo tem sido cada vez mais reconhecida.

6. PATOGÊNESE DA FORMAÇÃO DO CRESCENTE • A progressão do processo inflamatório agudo pode ocorrer através da formação de crescentes fibrocelulares e fibrosos, com proliferação de fibroblastos e consequente depósito de colágeno. • A formação dos crescentes fibrosos tem grande importância clínica por representar o estágio da doença que menos provavelmente irá responder ao tratamento imunossupressor.

7. APRESENTAÇÃO CLÍNICA • O mais comum é apresentar início insidioso com sintomas inespecíficos como fadiga, fraqueza muscular e edema. Pode haver hematúria macroscópica e redução do débito urinário. • Nos casos em que há envolvimento pulmonar, o paciente pode apresentar hemoptise e hemorragia pulmonar. • Outros sintomas sistêmicos irão ocorrer mais raramente, de acordo com o órgão envolvido.

8. APRESENTAÇÃO CLÍNICA • A insuficiência renal está presente no diagnóstico em praticamente todos os casos (geralmente creatinina >3 mg/dL) • Urina I revela hematúria com dismorfismo eritrocitário, cilindros hemáticos e proteinúria variável, raramente nefrótica.

9. CLASSIFICAÇÃO • A GNRP é classificada, patologicamente, em 4 categorias: • Doença do anticorpo anti- GBM • Doença por imunocomplexo • Doença pauci imune ou ANCA relacionada Recentemente acrescentou-se uma nova categoria: 4) Doença do duplo anticorpo positivo (ANCA + Anti- MBG)

10. CLASSIFICAÇÃO

11. 1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR • Desordem autoimune rara, com hemorragia pulmonar em alguns casos e auto AC contra membrana basal glomerular e pulmonar, especificamente o domínio NC1 (não colagenoso) da cadeia alfa 3 do colágeno tipo IV. • Representa 3% das glomerulonefrites rapidamente progressivas. J Biol Chem 262:1997

12. 1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR • PATOGÊNESE

13. 1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR • PATOGÊNESE

14. 1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR • DIAGNÓSTICO: Quadro clínico compatível com GNRP associado a presença do Anticorpo anti- GBM detectado por radioimunoensaio. Para aumentar a especificidade do teste, pode-se usar o Western Blot.

15. 1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR • EPIDEMIOLOGIA

16. 1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR • QUADRO CLÍNICO

17. 1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR • ANATOMIA PATOLÓGICA Coloração de tricrômio (x160). Na periferia importante proliferação epitelial e leucocitária, na superfície fibrina em abundância. Crescente em estágio precoce. Coloração de Jones (x250): ruptura dos capilares (seta) com saída de conteúdo para o Espaço de Bowman

18. 1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR • ANATOMIA PATOLÓGICA: Imunofluorescência Depósito de IgG com padrão linear

19. 1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR • TRATAMENTO

20. 1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR • FATORES PROGNÓSTICOS

21. 2) DOENÇA POR DEPÓSITO DE IMUNOCOMPLEXO • Causa mais comum de GNRP em crianças Principais causas de glomerulonefrite por imumocomplexo: Glomerulonefrite pós estreptocócica, Glomerulonefrite pós infecciosas (outras), Púrpura de Henoch- Schonlein, Nefropatia por IgA, Glomerulonefrite membranoproliferativa, Nefrite lúpica.

22. 2) DOENÇA POR DEPÓSITO DEIMUNOCOMPLEXO • Quadro clínico e laboratorial variável a depender da doença de base. • Biópsia mostra glomerulonefrite crescêntica e IF com depósito de imunocomplexos. Os achados geralmente auxiliam no diagnóstico etiológico. • Tratamento deve ser direcionado à doença precursora da glomerulonefrite rapidamente progressiva.

23. 2) DOENÇA POR DEPÓSITO DEIMUNOCOMPLEXO Depósito de IgA mesangial na nefropatia por IgA

24. 3)DOENÇA PAUCI IMUNE • Conjunto de doenças com características histológicas renais semelhantes e ausência de anticorpos pela imunofluorescência. • 80% associada ao ANCA: anticorpo dirigido contra proteinase 3 (PR3) ou mieloperoxidase (MPO) presentes no citoplasma de neutrófilos e monócitos. • Glomerulonefrite mais comum no adulto, especialmente nos idosos.

25. 3) DOENÇA PAUCIIMUNE • PATOGÊNESE

26. 3) DOENÇA PAUCIIMUNE Doenças associadas: Granulomatose de Wegener Poliangeíte Microscópica Vasculite limitada ao rim

27. 3) DOENÇA PAUCI IMUNE • QUADRO CLÍNICO GERAL

28. 3) DOENÇA PAUCI IMUNE • QUADRO CLÍNICO- Lesões características

29. 3) DOENÇA PAUCI IMUNE • QUADRO CLÍNICO RENAL • Oligúria • Hematúria microscópica • Proteinúria variável • Perda de função renal

30. 3) DOENÇA PAUCI IMUNE • DIAGNÓSTICO : • CLÍNICO • LABORATORIAL GERAL E PESQUISA DO ANCA • ANÁTOMO PATOLÓGICO

31. 3) DOENÇA PAUCI IMUNE • ANÁTOMO PATOLÓGICO: IMUNOFLUORESCÊNCIA cANCA- Anticorpo geralmente dirigido contra proteinase 3 pANCA- Anticorpo mais comumente dirigido contra mieloperoxidase

32. 3) DOENÇA PAUCI IMUNE • TRATAMENTO

33. 4) DOENÇA DO DUPLO ANTICORPO POSITIVO (ANTI- GBM E ANCA) • Alguns pacientes com glomerulonefrite crescêntica apresentam expressão concomitante de mais de um fenótipo imunopatológico. • Teoria: Proteases ANCA relacionadas lesam ou expõem os epítopos nefritogênicos da cadeia α3 do colágeno tipo IV levando à produção Ac anti- GBM. Am J Kidney Dis 26:1995; Kidney Int 37:1990; J Am Soc Nephrol 2:1992

34. 4) DOENÇA DO DUPLO ANTICORPO POSITIVO (ANTI- GBM E ANCA)

35. 4) DOENÇA DO DUPLO ANTICORPO POSITIVO (ANTI- GBM E ANCA) Kidney Int 66:2004

36. 4) DOENÇA DO DUPLO ANTICORPO POSITIVO (ANTI- GBM E ANCA) • Estudo conclui que os pacientes duplamente positivos apresentaram prognóstico semelhante ao de pacientes com apenas Ac anti- MBG, porém muito inferior ao de pacientes com vasculite ANCA relacionada, em que 75% dos pacientes que se apresentaram com níveis dialíticos recuperaram função renal quando apropriadamente imunossuprimidos. Kidney Int 66:2004