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Infection par le VIH et complications métaboliques A propos d’un cas clinique

Infection par le VIH et complications métaboliques A propos d’un cas clinique. Pr O. Ziegler Pr Th. May Sce de Diabétologie Maladies métaboliques et de la Nutrition Nancy, le 12 décembre 2009. Sce de Maladies Infectieuses. ART?. 8. 7.

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Infection par le VIH et complications métaboliques A propos d’un cas clinique

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  1. Infection par le VIH et complications métaboliquesA propos d’un cas clinique Pr O. ZieglerPr Th. May Sce de Diabétologie Maladies métaboliques et de la Nutrition Nancy, le 12 décembre 2009 Sce de Maladies Infectieuses

  2. ART?

  3. 8 7 Observed rates 6 Best 5 estimate of 4 predicted Rates per thousand person years * rates 3 2 1 0 <1 None 1-2 2-3 3-4 4+ Duration of cART exposure (years) Observed and Predicted Heart Attack Rates *Framingham equation Law et al, HIV Medicine, 2006 Copenhagen Risk Score underpredicted by 40%

  4. Mr IMA… Toufé • Né le 21/05/56, 174 cm, 78 kg • Origine martiniquaise • Militaire de carrière affecté à Mt de Marsan • 1985 : opération Manta en Centrafrique

  5. 1 an après

  6. Mr Ilma Masse grasse (%) Abdomen : 19,8 % Cou : 8,8 % Bras : 8,8% Av- Bras : 4 % Cuisse : 6 % Jambe : 4,25 % Ratio Abd / Jambes : 4,65 IMC : 23,3 kg/m2 47 ans 69 kg 1,72 m MG totale 10,3 %

  7. Sd de Dunnigan : mutation de la lamine A/C Masse grasse (%) Abdomen : 29,6 % Cou : 29,6 % Bras : 24 % Av- Bras : 9 % Cuisse : 15 % Jambe : 8,5 % Ratio Abd / Jambes : 3,5 IMC : 30,8 kg/m2 58 ans 89 kg 1,70 m MG totale : 21,1 %

  8. Le cholestérol total n’est pas un bon critère

  9. LE DIABETE DE Mr I Recul de 15 ans • Révélé par PI • 3 décompensations sans cétose 3 recours à l’insulinothérapie • Une décompensation avec lipémie diabétique • HTG  glycémie (IR)  HTG  glycémie +++ • Mais sécrétion résiduelle d’insuline conservée (peptide C élevé)  ni DID ni DIN • Excellente réponse à la metformine (regret) puis à la pioglitazone • Facteurs de Risque : • ATCD familiaux DT2 oncle paternel • 78 kg en 1995 – poids de forme : 69 -70 kg • Facteurs protecteurs : • activité physique +++, • mental +++, épouse IDE Adiposité lipodystrophique

  10. LA DYSLIPIDÉMIE DE Mr I • Révélé par PI • 2-3 décompensations • Effet de l’insulinothérapie :  TG • Une décompensation avec lipémie diabétique • Une décompensation HTG sans décompensation du diabète • Excellente réponse au fibrate : traitement de l’HTG majeure • puis à la pioglitazone • Pourquoi une statine : rosuvastatine • Athérome carotidien • Insuffisance rénale : CI fibrate • Rosu >>> prava pour HTG • Niacine : attention diabète • Huiles de poisson • FR : • ATCD familiaux ? HTG dés 1/95 • Facteurs protecteurs : activité physique et pas d’alcool ou d’excès de sucres simples Adiposité lipodystrophique

  11. MCV Maldiescardiovasculaires HIV inflammation HAART FR traditionnels : équation de Framingham Tabac, age, sexe, LDL-chol, HTA

  12. MCV Maldiescardiovasculaires HIV inflammation dyslipidémie lipoatrophie HTA Lipo dystrophie Syndrome métabolique  TAV Obésité abdominale Insulino résistance HAART diabète Alimentation, activité physique FR traditionnels : équation de Framingham Tabac, age, sexe, LDL-chol, HTA

  13. THE LIPID OVER FLOW-ECTOPIC FAT MODEL DYSREGULATION OF FFA FLUX Muscle Suralimentation Régime hyperlipidique CM AGL Pancréas Foie CM Pancréas Tissu Adipeux Capacité de stockage du TA

  14. OBESITE GYNOIDE Muscle Muscle TAV AGL Pancreas Pancréas Foie Tissu Adipeux Obèse métaboliquement sain: peu de dépôts ectopique de TG

  15. TAV  utilisation Glucose  Oxydation des AG « LIPID PARTITIONING » LIPOTOXICITE INSULINO-RÉSISTANCE Muscle Suralimentation Régime hyperlipidique TG CM AGL Insulino-résistance Pancréas NASH TG CM Néo Glucose PPAR g TG Tissu Adipeux Lipotoxicité  Sécrétion Insuline ?  VLDL HyperTG Taille du réservoir  dépôts ectopique de TG O. Ziegler, 2000

  16. Schematic representation of the impact of HIV-1 infection and antiretroviral treatment on adipose tissues. Macrophage recruitment and pro-inflammatory signals→ in the lipoatrophic adipose tissue and probably in the hypertrophied VAT. Inflammation in visceral fat may be a direct consequence of HIV-1 infection and antiretroviral insults and/or a response to lipotoxicity elicited by excess of fatty acids. F Villarroya et al BBA 2009

  17. Changes in Body Fat Indices with ART Change from baseline,% n Dubé MP, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;45:508-14.

  18. SYNTHESE PRATIQUE (HIV) • Traiter les facteurs de risque classique • Le syndrome métabolique : 15 -18 % (âge) et selon définition ATPIII vs IDF mais définition inadaptée (pour les maigres) • Lipodystrophie > syndrome métabolique pour expliquer la sévérité des anomalies métaboliques • Obésité : rôle supplémentaire, • Rôle propre de l’ du Tissu Adipeux Viscéral (Grunfeld) • le pire obésité lipodystrophique ? • Rôle des HAART/HIV (trop simple) • PI  stockage central des TG (TAV, seins, bison) • NRTI  lipoatrophie • HIV  lipoatrophie

  19. Lipodystrophie vs Syndrome métabolique Lipodystrophy case definition cohort, DEXA, Scan : VAT K Samaras…. A Carr et al Diabetes Care 2007

  20. 185 Recommandations européennes 2009 Prévention maladies cardiovasculaires Calculer le risque CV à 10 ans Conseils diététique et mode de vie : tous les patients Envisager modification ARV si risque CV à 10 ans > 20 % Tabac Identifier facteurs de risque modifiables TA Coagulation Glucose Lipides Traitement si TAS > 140 ou TAD > 90 (surtout si risque CV à 10 ans > 20 %) Traitement si maladie CV ou diabète type 2 ou risque CV à 10 ans > 20 % • Traitement si • Maladie CV, > 50 ans et risque CV à 10 ans > 20 % Aspirine 75-100 mg/j (controversé) Objectif ? Confirmer le diabète et le traiter Objectif : TA < 140-90 (< 130-80 si diabète, ATCD CV, insuffisance rénale, protéinurie) Objectif : HbA1c < 6,5-7 % http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/2_Non_Infectious_Co_Morbidities_in_HIV.pdf

  21. NRTIs • Highest risk with stavudine (d4T), • then zidovudine (ZDV) • NNRTIs • Efavirenzmay increase lipids more than nevirapine • Improvement in HDL-C seen with both drugs, especially nevirapine

  22. PIs • Highest risk among antiretroviral classes • Risk is highest with ritonavir (RTV) (dose-dependent)

  23. ATAZIP: Switch From LPV/RTV to ATV/RTV LPV : lopinavir (PI)  ATV : atazanavir (PI) RTV : ritonavir (PI) • Randomized trial of patients on LPV/RTV > 6 months randomized to continue LPV/RTV 400/100 mg BID (n = 127) or switch to ATV/RTV 300/100 mg QD (n = 121) 20 TG TC LDL HDL 0 -20 Change at Week 48 (mg/dL) P < .0001 Switch to ATV -40 Continue LPV/RTV P < .0001 -60 Mallolas J, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB117LB.

  24. Lipid-Lowering Therapy vs Switching PI 350 300 250 200 Mean Plasma TGs (mg/dL) 150 Beza 100 50 0 9 3 6 12 0 Months 350 300 250 200 Mean Cholesterol (mg/dL) Prava 150 100 50 0 0 3 6 9 12 Months • 12-month, open-label study of 130 patients; 60% male; mean age: 39 years • Stable on first HAART regimen randomized to • PI  EFV (n = 34) • PI  NVP (n = 29) • Add bezafibrate (n = 31) • Add pravastatin (n = 36) • Pravastatin or bezafibrate significantly more effectivein management of hyperlipidemia than switching ART to an NNRTI Calza L, et al. AIDS. 2005;19:1051-1058.

  25. Balancing ART and Lipid-Lowering Fibrates Fluvastatin Pravastatin* Ezetimibe Fish oil Statin-Fibrates Atorvastatin Rosuvastatin Niacin Lovastatin Simvastatin Low Interaction Potential UseCautiously Contraindicated with PIs Dubé M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:613-627. * Except with darunavir

  26. To achieve target LDL-c levels, lipid-lowering drugs chosen must decrease LDL-c 6th Advanced HIV Course 2008 Complications Toxicity i, ii, iii Expected range of reductions of LDL-c: i0.8-1.5 mmol/L (35-60 mg/dL), ii1.5-2.5 mmol/L (60-100) mmol/L, iii 0.2-0.5 mmol/L (10-20 mg/dL) iv, v The ART drug may ivinduce (=less effect of statin,  dose gradually to achieve expected benefiti,ii) or vinhibit (statin toxicity,  dose) the excretion of the statin. v Exception: If used with DRV/r, start with lower dose of pravastatin.

  27. Synthèse • Moindre efficacité des statines/fibrates Si HIV + vs HIV - • Stratégie • Choisir la cible, si HTG +++  fibrate • Si LDL chol et HTG < 5 g/l  statine • Mono puis bithérapie • En fonction du risque CV, du risque iatrogène, de l’observance • NB : adaptation HAART • Risques • MCV • HTG majeures : thrombose et pancréatite aigue

  28. American Heart Association 2006 American College of Cardiology Lipid Management Pharmacotherapy HDL-C=High-density lipoprotein cholesterol, LDL-C=Low-density lipoprotein cholesterol, TC=Total cholesterol, TG=Triglycerides *Daily dose of 40mg of each drug, excluding rosuvastatin.

  29. JUPITER Effects of rosuvastatin 20 mg on LDL, HDL, TG, and hsCRP Ridker et al NEJM 2008 LDL (mg/dL) HDL (mg/dL) LDL decrease 50 percent at 12 months HDL increase 4 percent at 12 months hsCRP (mg/L) TG (mg/dL) hsCRP decrease 37 percent at 12 months TG decrease 17 percent at 12 months 0 12 24 36 48 Months Months

  30. JUPITER Primary Trial Endpoint :MI, Stroke, UA/Revascularization, CV Death Ridker et al NEJM 2008 HR 0.56, 95% CI 0.46-0.69 P < 0.00001 Placebo 251 / 8901 0.08 Le taux de hs-CRP permet de repérer certains sujets à risque modéré qui pourraient bénéficier de la prise d’une statine - 44 % 0.06 Cumulative Incidence 0.04 Rosuvastatin 142 / 8901 0.02 20 mg/d 0.00 0 1 2 3 4 Follow-up (years) Number at Risk Rosuvastatin 8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1,353 983 544 157 Placebo 8,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,333 955 534 174

  31. JUPITER Secondary Endpoint – All Cause Mortality Ridker et al NEJM 2008 HR 0.80, 95%CI 0.67-0.97 P= 0.02 Placebo 247 / 8901 0.06 - 20 % 0.05 0.04 Cumulative Incidence 0.03 Rosuvastatin 198 / 8901 0.02 Woscop – 22 % p= 0,051 Pravastatine 40 mg H à haut risque LDL > 1,55 g/l 0.01 0.00 0 1 2 3 4 Follow-up (years) Number at Risk Rosuvastatin 8,901 8,847 8,787 6,999 4,312 2,268 1,602 1,192 683 227 Placebo 8,901 8,852 8,775 6,987 4,319 2,295 1,614 1,196 684 246

  32. Cholesterol Biliaire (~1000 mg/j) 2 Sources de Cholesterol : Hyper-Synthétiseur vs Hyper-Absorbeurs cholesterol Alimentaire (~300–700 mg/j) Statine :   foie Synthèse*(~800 mg/j) Intestin Absorption (~700 mg/j) Tissus Extrahepatiques ezetimibe:   Elimination fécale acides biliares et stérols neutres (~700 mg/j) • Compensation : • apports alim   synthèse endogène Statin   synthèse endogène, mais  absorption intestinale du chol

  33. Fibrates et IM non mortels Abourbih S et Eisenberg M. Am J Med 2009; 19 août [publication électronique avant impression])

  34. Fibrates et mortalité Abourbih S et Eisenberg M. Am J Med 2009; 19 août [publication électronique avant impression])

  35. 500 HUILES DE POISSON • Propriétés anti-inflammatoires &  athérogenèse • À fortes doses (> 2-3 g/j et plus): effet hypoTG • Intérêt pour HTG majeure • DeTruchis et al (2007) • 8 week study placebo vs fish oil TID (2 g x3/j) • Median fasting TG at baseline 450 mg/dl • 25% decrease TG levels fish oil (340 mg) vs 1% placebo • 43 % decrease for TG > 1000 mg/dl • ACTG A5186 • Baseline fasting TG of 667 mg/dl • Fish oil 1.5 gm BID – 46% decrease • Fenofibrate 160 mg daily – 58% decrease • Combined if did not reach goal – 65.5% reduction

  36. Synthèse Diabète • Facteurs favorisants • ATCD familiaux ++ âge élevé • Prise de poids Co infection virus hépatite C • Lipodystrophie • HART • PI ; effet aiguë • NRTI (stavudine) : effet cumulatif (DAD DeWit 2008) • Incidence • Plus faible : 5,7 /1000 patients-année (DAD DeWit Diabetes Care 2008) • Que Brown 2005 : 14-47 / 1000 patients-année

  37. 187 Recommandations européennes 2009 Prise en charge du diabète chez le patient VIH Si mesures de correction du mode de vie insuffisantes • Metformine • 1er choix dans tous les cas* • Débuter à 500-750 mg x 1/j puis  sur 4-6 sem jusqu’à dose maximale tolérée (2-3 g/j) • Risque aggravation lipoatrophie • Sulfonylurées • Premier choix possible si pas de surpoids et glycémie très élevée • Pas d’études chez patients VIH * pour certains, la pioglitazone est le 1er choix en cas de lipoatrophie HbA1C > 6,5 - 7 % Association de 2 agents oraux : choix préférentiel = metformine + pioglitazone Met + SH / Pio + SH HbA1C > 6,5 - 7 % Recours au spécialiste, passage à l’insuline Autres objectifs chez diabétique : glycémie à jeun 4-6 mmol/l, lipides et TA normaux, recherche néphropathie, neuropathie, rétinopathie, aspirine 75-100 mg/j si risque CV élevé ; Consultation recommandée avec spécialiste http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/2_Non_Infectious_Co_Morbidities_in_HIV.pdf

  38. AVANTAGES Contrôle glycémie à jeun Pas cher Pas d’hypoglycémie Pas de prise de poids  des triglycérides  mortalité (UKPDS, IMC  28) INCONVENIENTS Tolérance digestive Acidose lactique : rare sauf CI 1/40 000 années – patients CI : anesthésie, inject produit iodé, insuffisance rénale, hypoxie etc GLUCOPHAGEÒ STAGIDÒ GLUCINANÒ Metformine 1922 - 1957 (1° essai) - 1994 (FDA - USA) EFFICACITE : HbA1c : - 1 à - 2 % (valeur absolue) 1000 mg 2 à 3 x j

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