Principos básicos de las BPM

1. Principos básicos de las BPM Producción estéril Parte Tres

2. Producción estéril Objetivos • Revisar los requisitos básicos de las BPM en la fabricación de productos estériles • Revisar la clasificación del aire para las actividades relacionadas con la fabricación de productos estériles • Revisar los diferentes tipos de métodos de esterilización • Revisar los métodos de garantia de calidad en la fabricación y control de los productos estériles • Considerar los asuntos actuales aplicados en su país.

3. Producción estéril Tipos de productos estériles • Esterilizados terminalmente • preparados, llenados y esterilizados • Esterilizados por filtración • Preparación aséptica

4. Producción estéril Requerimientos de BPM para productos estériles • Adicional más que reemplazo • Puntos específicos relacionados con la disminución de los riesgos de contaminación • microbiológica • material particulado • pirógenos

5. Producción estéril Requisitos generales • Producción en áreas limpias • Esclusas de aire para entrar • personal • artículos • Áreas separadas para las operaciones • preparación de componentes • preparación de productos • llenado etc • Nivel de limpieza • Aire filtrado

6. Producción estéril Requisitos generales (continuación) • Clasificación del aire : Grado A, B, C y D • Aire de flujo laminar: • velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical ) • número de cambios de aire • muestra de aire • Conformidad con los estándares • Estación de trabajo y ambiente • Barreras tecnólogicas y sistemas automatizados

7. Producción estéril Fabricación de productos estériles • Esterilizados terminalmente • preparación: • Grado C: esterilización inmediata después de la filtración • Grado D: recipientes cerrados • Grado A: Llenado de parenterales (ambiente Grado C) • Grado C: Llenado de ungüentos, suspensiones, etc.

8. Producción estéril Clasificaciones - I Productos esterilizados terminalmente Parte Tres 17.5.1

9. Producción estéril Fabricación de preparaciones estériles • Esterilización por filtración • Manejo de materias primas • Grado C • Grado D: Recipientes cerrados • Filtración estéril hacia los envases: Clase A (en ambiente Clase B) o Clase C (en ambiente Clase B)

10. Producción estéril Clasificaciones - II Productos estériles filtrados Parte Tres 17.5.2

11. Producción estéril Clasificaciones - III Productos fabricados a partir de materiales estériles Parte Tres 17.5.3

12. Producción estéril Fabricación de preparaciones estériles • Preparación aséptica • Manejo de materiales • Todo el procesamiento • grado A en ambiente grado B o • grado B en ambiente grado C

13. Producción estéril Instalaciones físicas • Diseño • evitar entradas innecesarias • Áreas limpias • superficie lisas, impermeables, intactas • fácilmente limpiables • sin separaciones, bordes, armarios, equipos • no puertas deslizables • techos rasos • tuberías y ductos • lavaderos y drenajes Parte Tres 17.16 - 17.21

14. Producción estéril Instalaciones físicas • Áreas para cambio de ropa • diseñados como esclusas de aire • soplados con aire filtrado • es deseable que tengan entradas y salidas separadas • instalaciones para el lavado de las manos • sistemas de cerraduras interconectadas • sistemas de alarmas visuales y/o auditivas Parte Tres 17.22 - 17.23

15. Producción estéril Sanitización • Áreas limpias • frecuencia • POE • Desinfectantes • alteraciones periódicas • control de la contaminación microbiana • diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente vacios con una nueva dilución • Fumigación • Vigilancia • material particulado y microorganismos Parte Tres 17.34 - 17.37

16. Producción estéril Clasificación del sistema de aire

17. Producción estéril Comparación de varios códigos

18. Producción estéril Personal • Ropa • Apropriada al grado del aire • Grado D • cabello, barba y zapatos • Grado C • cabello y barba • bata que cubra hasta las muñecas y el cuello • no fibras • Grado B • máscaras, guantes • Lavandería y cambios Parte Tres 17.10 - 17.15

19. Producción estéril Personal • Numero mínimo en las áreas limpias • procesamiento aséptico • inspección y control • Capacitación regular • fabricación • higiene • microbiología • personal externo • Cultivos de tejido animal y de microorganismos Parte Tres 17.6 - 17.8

20. Producción estéril Personal • Higiene y limpieza • contaminantes • exámenes para comprobar la salud • POEs : Procedimientos de limpieza y de cambios de ropa • Joyería y cosméticos Parte Tres 17.9,17.11 - 17.12

21. Producción estéril Equipo • Suministros de aire: • Generación y suministro de aire filtrado bajo presión positiva • Patrones de flujo de aire • Fallas en el suministro de aire • Diferenciales de presión monitoreados y registrados • Correas transportadoras • Esterilización efectiva del equipo • Mantenimiento y reparaciones • Mantenimiento, validación y vigilancia planificados • Plantas de tratamiento de agua Parte Tres 17.24 - 17.33

22. Producción estéril Control del ambiente - I Microbiológico • Aire • Superficies • Personal

23. Producción estéril Monitoreo del ambiente - II Físico • Partículas • Diferenciales de presión • Cambios de aire • Integridad del filtro • Temperatura/humedad

24. Producción estéril Procesamiento • Reducir al mínimo la contaminación • Ausencia de materiales inadecuados, por ejemplo, microorganismos vivos • Reducir al mínimo las actividades • movimiento de personal • Temperatura y humedad • Fuentes y sistemas de agua • vigilancia • registros • medidas tomadas Parte Tres 17.38-39, 17.42-43

25. Producción estéril Procesamiento • Determinación de la carga biológica • materias primas • materiales en proceso • PAV : filtrados inmediatamente antes de la esterilización • envases cerrados: salidas de liberación de presión • Componentes, materiales y recipientes • generación de fibras • no re-contaminación después de la limpieza • etapa identificada • esterilizado cuando se usan en áreas asépticas • Gas a través de un filtro esterilizante Parte Tres 17.44-47; 17.50-17.51

26. Producción estéril Procesamiento • Validación • procesos nuevos • re-validación: Periódica y luego de algún cambio • Proceso aséptico: Llenado de medio estéril (“llenado de caldo”) • simula la operación real • medio/medios adecuados • número de unidades • límites aceptables • investigaciones • revalidación: periódica y después de algún cambio Parte Tres 17.52, 17.40

27. Producción estéril Procesamiento • Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes, equipos • lavado, secado y esterilización • esterilizacióny uso • límite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados • Intervalos de tiempo: Preparación del Producto • preparación y esterilización • tan cortos como sea posible • tiempo máximo para cada producto Parte Tres 17.47,17.48

28. Producción estéril Acabado de productos • Procesos de cierre validados • Pruebas de integridad • Verificación del mantenimiento de vacío (donde sea aplicable) • Productos parenterales: inspección individual • iluminación y fondo • verificación visual • roturas • validación

29. Producción estéril Sesión de grupo 1 • Se les pide visitar una empresa que produce diferentes líneas de trabajo: • Inyecciones en ampollas y viales, incluyendo insulina, vacunas y productos farmacéuticos termoestables. • Ungüentos oftálmicos estériles • Describir el tipo de instalación que esperarían encontrar • Enumerar las áreas típicas, su propósito y la clasificación del aire

30. Producción estéril Posibles temas de discusión • Mal diseño de las instalaciones • Mal diseño de los sistemas como agua, ventilación o aire acondicionado • Flujo de personal • Flujo de material • Falta de validación o calificación • Instalaciones antiguas que no cumplen con los requerimientos adecuados

31. Producción estéril Posibles temas de discusión (cont...) • Niveles de partículas/microorganismos • Diferenciales de presión • Cambios de aire • Temperatura/humedad

32. Producción estéril Esterilización • Métodos de esterilización • esterilización por calor: método de elección • Validación • todos los procesos • no es un método compendial • soluciones no acuosas u oleosas • Idoneidad y eficacia • parte de la carga • tipo de carga • repetida: anualmente y después de algún cambio Parte Tres 17.53 - 17.55

33. Producción estéril Esterilización • Indicadores biológicos • Diferenciación entre productos esterilizados y no esterilizados • etiquetado • cinta de autoclave Parte Tres 17.56 - 17.57

34. Producción estéril Esterilización por calor • Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura • parte mas fria validada • segundo detector independiente • indicadores • Fase de calentamiento • cada carga determinada • Fase de enfriamiento • no contaminación • fugas de los recipientes Parte Tres 17.58 - 17.60

35. Producción estéril Esterilización por calor húmedo • Materiales permeables al agua • Vigilancia de la temperatura, tiempo y presión • Registrador y controlador independiente • Indicador independiente • Prueba de drenaje y fugas • Remoción del aire • Penetración del vapor, calidad del vapor • Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y temperatura Parte Tres 17.61- 17.63

36. Producción estéril Esterilización por calor seco • Circulación de aire y presión positiva en la cámara • Aire filtrado • Deben registrarse la temperatura y el tiempo • Remueve pirógenos • validación (pruebas de enfrentamiento con endotoxinas) Parte Tres 17.64

37. Producción estéril Esterilización por radiación • Adecuada para productos y materiales termosensibles • confirmar lo adecuado del método para el material • la irradiación ultravioleta no es aceptable • Contrato de servicios • Medición de dosis • Dosímetros • mediciones cuantitativas • número, ubicación y calibración • Indicadores biológicos • Discos de colores Parte Tres 17.65 - 17.67

38. Producción estéril Esterilización por radiación • Registro del lote • Validación • densidad de los paquetes • Confusiones: Materiales irradiados y no-irradiados • Dosis: Espacios de tiempo predeterminados Parte Tres 17.67 - 17.70

39. Producción estéril Esterilización por gas de óxido de etileno • Unicamente cuando no es practicable otro método • Efecto del gas sobre el producto • Desgasificación (límites específicos) • Contacto directo con las células microbianas • naturaleza y cantidad de materiales de empaque • Equilibrio de humedad y temperatura • Control de cada ciclo • tiempo, presión • temperatura, humedad • concentración del gas Parte Tres 17.71 - 17.76

40. Producción estéril Esterilización por gas de óxido de etileno • Almacenamiento post-esterilización • ventilación • límites definidos de gas residual • proceso validado • Aspectos de seguridad y toxicidad Parte Tres 17.77

41. Producción estéril Esterilización por filtración • Recipientes esterilizados previamente • Tamaño nominal del poro 0.22 µm o menos • elimina bacterias y mohos • no elimina virus o micoplasmas • Doble capa de filtros o segunda filtración • No filtros de asbesto o que liberen fibras • Ensayos de integridad de los filtros • Tiempo de duración y diferencia de presión validados

42. Producción estéril Esterilización por filtración • Duración del uso • un día de trabajo • o validado • Interacción del filtro con el producto • remoción de ingredientes • liberación de sustancias

43. Producción estéril Sesión de grupo 2 • Considerando la misma empresa de la sesión de grupo anterior, discutir el proceso de esterilización. • Enumeren todos los artículos que necesitarán esterilizarse. • ¿Cuáles son las características claves que deben encontrar en cada situación de esterilización? • ¿Cuáles aspectos deberían ser validados?

44. Producción estéril Temas de discusión posibles • Autoclave - sin válvula de presión • Autoclave - sin registrador de temperatura • Autoclave - vapor sobrecalentado • Área limpia - diferenciales de presión • Exposición de placas de sedimentación • Cerraduras interconectadas apagadas • Gabinetes de flujo laminar oxidados • Filtros HEPA no probados regularmente

45. Producción estéril Control de calidad • Control de calidad • Ensayos de esterilidad • Ensayos de endotoxina

46. Producción estéril Ensayos de esterilidad • Muestras representativas del lote • llenado aséptico • al comienzo y al final del lote, o interrupción • esterilización por calor • parte mas fría de la carga • Última de una serie de medidas de control • Ensayos adecuados de la instalación (p.e.. Clase A en ambiente B) • Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a • investigación: • tipo de microorganismo • registros de lote, registros del control de ambiente

47. Producción estéril Ensayos de pirógenos • Método del conejo • Método del LAL (control de endotoxina) • Productos inyectables • agua, producto intermedio, producto terminado • método de farmacopea validado para cada tipo de producto • siempre para agua e intermediarios • Fallas del ensayo • causas investigadas • acción correctiva

48. Producción estéril Sesión de grupo 3 • Considerando la misma empresa de la sesión anterior, diseñar un plan para el control de la instalación. • Enumerar los parámetros a ensayar, las pruebas a utilizarse, los criterios de aceptación y la frecuencia de los ensayos.