GRANDES SÍNDROMES EN TOXICOLOGÍA CLÍNICA

1. GRANDES SÍNDROMES EN TOXICOLOGÍA CLÍNICA DRA IGLESIAS LEPINE. 2012-2013

2. - SÍNDROME COLINÉRGICO - SÍNDROME ANTICOLINÉRGICO - SÍNDROME OPIÁCEO - SÍNDROME SIMPATICOMIMÉTICO - SÍNDROME SEROTONINÉRGICO - SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO, MALIGNO-LIKE, INCOMPLETO O ATÍPICO - SÍNDROME EXTRAPIRAMIDAL AGUDO - HIPERTERMIA INDUCIDA POR FÁRMACOS/DROGAS - AGENTES METAHEMOGLOBINIZANTES - ACIDOSIS METABÓLICA DE ORIGEN TÓXICO

3. SÍNDROME COLINÉRGICO:HÚMEDO - Fisiopatología:inhibición e inactivación ACETILCOLINESTERASA enzima encargada de destruir neurotransmisor acetilcolina en la sinapsis nerviosa ACETILCOLINA RECEPTOR COLINÉRGICO - Sintomatología ▪ SNC: confusión, letargia y convulsiones ▪ SNP:“SLUDGE”:salivación, lagrimeo, “urination”, diarrea, GI motilidad y emésis y “BBB”:bradicardia, broncorrea y broncoespasmo A.- Síndrome muscarínico(músculo liso y glándulas): broncoconstricción  peristaltismo GI,  secreciones y  tono esfínteres (broncoespasmo y broncorrea, náuseas, vómitos, diarreas y retortijones, incontinencia heces/orina; sudoración, salivación y lagrimeo). Miosis (visión borrosa) hipotermia, bradicardia, hipotensión y shock

4. B.- Síndrome nicotínico(ganglios simpático, parasimpático y músculo estriado): ansiedad, ataxia y convulsiones, abolición reflejos, cefalea y vértigo, debilidad muscular, depresión respiratoria, coma y muerte C.- Efectos SNC:fasciculaciones (incluido diafragma y músculos respiratorios), respiración Cheyne Stokes, incordinación motora y mioclonias, hiperglicemia, taquicardia e HTA - Agentes causantes:acetilcolina, amanita phalloides, fisostigmina, organofosforados (gases de guerra) y carbamatos

5. SÍNDROME ANTICOLINÉRGICO: SECO - Fisiopatología:BLOQUEO RECEPTORES COLINÉRGICOS MUSCARÍNICOS  ACETILCOLINA.Aparece horas/días de inicio del tto y está relacionado con dosis, edad y deterioro cognitivo - Sintomatología  Toxicidad periférica(bloqueo receptores muscarínicos periféricos) taquicardia (inhibición vago: jóvenes) y arritmias ( periodo refractario), enrojecimiento y sequedad piel y mucosas, midriasis arreactiva con visión borrosa, hipertermia, RAO e íleo paralítico (estreñimiento)  Toxicidad central(bloqueo muscarínico SNC): lenguaje rápido, pastoso y disártrico, temblor distal fino, agitación psicomotriz, sdr confusional agudo (delirium), ataxia, alucinaciones, agitación, psicosis, convulsiones y coma Dr. WAKSMAN

6. - Agentes causantes:amanita muscaria, atropa belladona, datura estramonium, ATD tricíclicos, antihistamínicos, antiparkinsonianos (trihexifenidilo), atropina, antipsicóticos, espasmolíticos y relajantes musculares - Antídoto:FISOSTIGMINA ▪ Antiacetilcolinesterásico (acción colinérgica) y semivida 15-30 min ▪ Administrar 1 mg EV lento (< 60 kg) o 2 mg (> 60 kg) 2-3 min. Repetir 1 g/EV/2-3 min si no hay respuesta en 10 min ▪Efectos 2rios: nauseas, vómitos, salivación, bradicardia,  TA, alargamiento QTc (contraindicado QTc > 440 mseg) ▪ Antes administrar: asegurar soporte ventilatorio, monitorización continúa y preparar 1 mg de atropina

8. INTOXICACIÓN AGUDA POR BIPERIDENO - Clínica ▪ Síntomas centrales de intoxicación atropínica y signos periféricos bloqueo parasimpático: midriasis, sequedad piel y mucosas,  Tª, taquicardia y arritmias, distensión abdominal con constipación y RAO ▪ Signos neuropsiquiátricos: desorientación, ansiedad, delirio, alucinaciones, confusión, incoherencia, agitación o ataxia ▪ Entre 200-500 mg: depresión respiratoria, estupor, convulsiones y coma, parada cardiaca y muerte - Tratamiento • Aspirado y lavado gástrico (SNG muy lubricada por mucosas secas) • Antídoto:fisostigmina • Convulsiones: diazepan

9. SÍNDROME OPIÁCEO - Sintomatología: bradicardia, depresión SNC,  motilidad GI, miosis hipotensión y depresión respiratoria - Agentes causantes: morfina, metadona, codeína, heroína, etc. - Antídoto:NALOXONA: ▪ Amp 0,4 mg ▪ Duración efecto: 20 min ▪ Semivida: 64 min ▪ Dosis: 0,4 mg bolus EV, IM, SC y 0,4 mg c/2-3 min hasta revertir el cuadro o dosis máxima de 5 mg ▪ Ante un presunto adicto: 0,1-0,2 mg ▪ Perfusión: 0,4-0,8 mg/h

10. SÍNDROME SIMPATICOMIMÉTICO - Sintomatología:agitación, diaforesis, HTA, hipertermia y taquicardia (bradicardia si el fármaco es agonista -adrenérgico puro) En casos severos: arritmias y convulsiones - Agentes causantes:anfetaminas, cafeína, cocaína, LSD, descongestionantes nasales (efedrina, fenilpropanolamina y pseudoefedrina), drogas de diseño, IMAO y teofilina - Antídoto:para frenar hiperactividad simpaticomimética  sedación rápida  remiten taquicardia, HTA y Tª  BZD (diazepam, 10-20 mg en bolus lento) =

11. FIEBRE E HIPERTERMIA A.- Fiebre:reajuste centro termorregulador mediada porcitocinas pirógenas circulantes pérdida y ganancia de calor se equilibra en este nuevo nivel B.- Hipertermia:Tª corporal por encima punto de ajuste hipotalámico  desborda mecanismos termorregulación por producción excesiva de calor o por disipación insuficiente del mismo -Hipertermia simple: ¿pirógenos?-Hipertermia maligna: alteración regulación calcio-Golpe de calor: producción masiva de calor- Sdr neuroléptico maligno: bloqueo dopaminérgico-Sdr serotoninérgico: alteración SNA por exceso serotonina C.- Cocaína: bloquea recaptación presináptica aminas biógenas, dopamina, adrenalina, noradrenalina y serotonina. ¿Pirógenos? ¿Hipertermia o fiebre?: existen diferencias fisiológicas pero no pueden diferenciarse clínicamente en base a su elevación o por su patrón

12. SÍNDROME SEROTONINÉRGICO - Fisiopatología:exceso serotonina sinapsis nerviosas por  síntesis y liberación o  recaptación y degradación. Aparece al inicio del tto o cuando se combinan dos medicamentos (85% de los casos) - Sintomatología ▪ Criterios diagnósticos Sternbach:  3 síntomas/signos:cambio comportamiento (confusión, hipomanía), escalofríos, agitación, temblores, mioclonías, diarrea, hiperreflexia, incoordinación, fiebre y diaforesis ▪ Disfunción autonómica:  Tª,  FC,  FR,  TA (hipotensión: signo de mal pronóstico), sudoración y midriasis ▪ Alteraciones comportamiento: confusión, agitación, alucinaciones y coma ▪ Alteraciones digestivas: diarrea, hipersalivación y dolor abdominal ▪ Alteraciones tono muscular: incoordinación motora, temblores, ataxia, mioclonías, hiperreflexia, rigidez muscular, escalofríos y convulsiones

13. = ▪ Mortalidad: hipertermia severa, convulsiones, arritmias y CID “Debe plantearse un sdr serotoninérgico en todo paciente con encefalopatía si se acompaña de mioclonías y temblor, asociado a fiebre y síntomas autonómicos una vez excluidas infecciones o alteraciones metabólicas” - Agentes causantes y mecanismo de acción ▪ Inhibidores destrucción serotonina: IMAO y cocaína ▪ Bloqueadores recaptación serotonina: anfetaminas, cocaína, meperidina, trazadona, tramadol, IRSR y ATD tricíclicos ▪ Agonistas setoninérgicos: litio, L-tiptófano, buspirona, LSD, sumatriptan, metoclopramida y dihidroergotamina ▪ Sustancias  liberación serotonina: anfetaminas, MDMA, cocaína, codeína y derivados, dextrometorfano y fenfluramina ▪ Asociaciones medicamentosas con acción serotoninérgica a dosis terapéuticas: inhibidores IMAO + fluoxetina y/o ATD tricíclicos - Tratamiento:CIPROHEPTADINA (antiserotoninérgico) VO, 4-8 mg c/1-4 h (máximo 32 mg/día)

14. SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO - Fisiopatología: respuesta idiosincrásica producida x disfunción bioquímica con base hereditaria ligada cromosoma 19 (0,7-2,4%) ▪ BLOQUEO DOPAMINÉRGICO ganglios basales e hipotálamo  alteración mecanismos neurorreguladores centrales  producción calor y rigidez muscular por disfunción del sistema nigroestriado ▪ Se produce 3-10 días después introducción fármaco o tras modificar la dosis - Sintomatología:hipertermia, alteración nivel conciencia, rigidez muscular y signos disfunción autonómica ▪ Rigidez muscular “carácter plástico”: opistótonos, trismo, postura en flexión EES y mioclonias. hiperinsomne o mutista, palpándose continuamente las ropas de la cama con movimientos temblorosos ▪ Disfunción autonómica: sudoración, taquicardia, taquipnea, oscilaciones TA e incontinencia urinaria

15. ▪ Mortalidad: 20-30% complicaciones, insuficiencia respiratoria, neumonía x aspiración, arritmias, IRA y hepática, TEP, CID y sepsis ▪ Criterios de Levenson: 3 criterios mayores o 2 mayores y 4 menores sugieren alta probabilidad a.- Criterios mayores:rigidez muscular, hipertermia y CPK > 1000 Ul/L b.- Criterios menores:alteración nivel conciencia (desde agitación hasta estupor o coma), sudoración intensa, taquicardia, labilidad presión arterial, taquipnea y leucocitosis - Laboratorio:rabdomiolisis,  creatinina y leucocitosis - Agentescausantes ▪ Alifáticas: clorpromacina, levomepromacina, tiflupromazina y acepromazina ▪ Piperidínicas: tioridazina, periciazina y pipotiazina ▪ Piperazínicas: flufenazina, trifluoperazina, perfenazina ▪ Butirofenonas: haloperidol, droperidol, triperidol ▪ Benzamidas: metoclopramida, clebopride, sulpiride, tiapride ▪ Benzoquinolicinas: tetrabenacina, etc. ▪ Dibenzoazepinas (fármacos antipsicóticos atípicos): clozapina, loxapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, sertindol, amisulprida, aripiprazol, ziprasidona y zotepina ▪ Los preparados "depot": decanoato de flufenazina

16. - + + - Fármacos coadyuvantes:litio (actividad antidopa), ATD tricíclicos, fluoxetina, suspensión brusca antiparkinsonianos (levodopa y amantadina) y drogas abuso (cocaína y feniletilaminas), etc. - Factores predisponentes: deshidratación, infecciones, enfermedad cerebral previa,  Tª ambiental, edad, desnutrición e hipotiroidismo - Tratamiento específico ▪ Hidratación adecuada y medidas refrigeración enérgica ▪ DANTROLENO EV (relajante muscular): 2,5 mg/kg/6 h que se  progresivamente o BROMOCRIPTINA VO/SNG (agonista dopaminérgico): 5 mg c/8 h con  c/24 h de 5 mg atendiendo a la respuesta clínica

17. - Se produce en pacientes que no han recibido neurolépticos previamente o se ha producido una interrupción brusca transmisión dopaminérgica (pacientes parkinsonianos que se les retira levodopa u otros antidopaminérgicios) SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO-LIKE SÍNDROME NEUROLÉPTICO INCOMPLETO O ATÍPICO - Se produce en pacientes tratados con neurolépticos o antipsicóticos atípicos (olanzapina y clozapina) - Fisiopatología (2 hipótesis) a.- Defecto canales Na-K-Ca dependientes   permeabilidad membrana celular  lisis célula muscular b.-  Difusión pasiva serotonina al músculo esquelético  lesión muscular - Analítica: rabdomiolisis ( CK ≈ 46.000 U/L)

19. SÍNDROME EXTRAPIRAMIDAL AGUDO = ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS - Fisiopatología ▪ Interfieren síntesis/almacenamiento/liberación DOPA músculo estriado ▪ Bloquean unión DOPAMINA a los receptores ▪ Reacción adversa medicamentosa y/o fenómeno idiosincrasia A.- SÍNDROMES HIPERCINÉTICOS O DISCINESIAS:movimientos involuntarios anormales A.1.- DISTONÍA AGUDA MEDICAMENTOSA: aparece después días de tto - Clínica:muecas faciales, movimientos gestuales groseros, contracciones musculares mantenidas  lentos, repetitivos y distorsionantes  posturas anormales como tortícolis, protrusión lengua, gañotas exageradas, espasmos músculos oculares y opistótonos - Agentes causantes:anfetaminas, anticomiciales (hidantoína, carbamacepina y etosuximida), ATD tricíclicos, antieméticos, -bloqueantes, neurolépticos (fenotiacinas y butirofenonas) y cocaína

20. ¿Incidencia estimada disfonías agudas asociadas metoclopramida?: 0,2% (1/500 reportes, pero puede ser superior) Bateman DN et al. Extrapyramidal reactions with metoclopramide. BMJ Clinical Research Ed 1985;291:930-2 - Tratamiento:BIPERIDENO (anticolinérgico-antiparkinsoniano), 0,1 mg/kg EV lento durante 30 min (máximo, 20 mg/día) A.2.- TEMBLOR POSTURAL O DE ACTITUD - Agentes causantes:anfetaminas, alcohol, amiadarona, corticoides, broncodilatadores, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos, cafeína, etc. A.3.- ACATISIA:aparece después días/semanas iniciado el tto - Clínica:imposibilidad permanecer en reposo por la intranquilidad que siente el paciente  movimientos estereotipados complejos y continuos - Agentes causantes:efecto 2º antipsicóticos (20%) - Tratamiento: ansiolíticos, agonista dopaminérgico (AMANTADINA, 100-200 mg/12 h VO) y anticolinérgicos (TRIHEXIFENIDILO, 5-15 mg/día VO c/8h)

21. A.4.- COREA - Clínica:contracciones involuntarias rápidas y gesticulaciones con afectación ocasional habla - Agentes causantes:anfetaminas, ATD tricíclicos, antihistamínicos, antiepilépticos, antiparkinsonianos, neurolépticos, etc. - Tratamiento:HALOPERIDOL a dosis bajas B.- SÍNDROMES HIPOCINÉTICOS O PARKINSONISMO 2ARIO FÁRMACOS aparecen después de semanas de tratamiento - Clínica:acinesia bilateral y simétrica, inexpresión facial,  balanceo marcha, postura encorvada, rigidez muscular, temblores baja frecuencia (facial, mandibular y de actitud en EES) y salivación - Agentes causantes:antagonistas Ca (cinaricina y flunaricina), ATD, antiarrítmicos, hipotensores (metildopa, captopril, etc.), amiodarona, anticomiciales (fenitoína y valproato sódico), tranquilizantes, drogas (etanol y meperidina), neurolépticos, otros (litio, cimetidina, isoniacida, etc.) - Tratamiento:mejora si  dosis +BIPERIDENO O TRIHEXIFENIDILO

22. HIPERTERMIA INDUCIDA FÁRMACOS/DROGAS ABUSO  Definición:pérdida control termorregulación  producción calor que excede la capacidad del organismo de eliminarlo  lesión celular masiva 1.- GOLPE DE CALOR:producción masiva inusual calor relacionada con ACTIVIDAD MUSCULAR EXCESIVA. Tratamiento:medidas enfriamiento enérgicas 2.- HIPERTERMIA MALIGNA: metabolismo músculo esquelético x ALTERACIÓN REGULACIÓN Ca++delretículo sarcoplásmico de la fibra del músculo esquelético  Ca  contracción prolongada fibra  producción calor. Tratamiento:enfriamiento enérgico + DANTROLENO (relajante muscular liposoluble derivado hidantoínas)  bloqueo liberación del calcio del retículo sarcoplásmico músculo esquelético =

23. HIPERTERMIA INDUCIDA FÁRMACOS/DROGAS ABUSO 3.- SDR. NEUROLÉPTICO MALIGNO: respuesta idiosincrásica 2ª DISFUNCIÓN BIOQUÍMICA POR BLOQUEO DOPAMINÉRGICO  alteración neurorregulación central  producción calor, rigidez muscular y signos de disfunción autonómica. Tratamiento:medidas enfriamiento enérgicas + DANTROLENO + agonistas dopaminérgicos centrales (BROMOCRIPTINA O AMANTADINA) 4.- SDR. SEROTONINÉRGICO:presencia EXCESO SEROTONINA SINAPSIS NERVIOSAS ( liberación o  degradación)  alteración SNA  Tª Tratamiento:medidas enfriamiento enérgicas + antisetoninérgicos (CIPROHEPTADINA) =

24. LIBERACIÓN DE DOPAMINA SEROTONINA Y NORADRENALINA TORMENTA ADRENÉRGICA VASOCONSTRICCIÓN HIPERACTIVIDAD MUSCULAR HIPERACTIVIDAD METABÓLICA TEMBLORES Y CONTRACTURAS HIPERTERMIA Y RIGIDEZ CONVULSIONES HIPERTERMIA  Tª AMBIENTE AGOTAMIENTO NEUROTRANSMISORES CID RABDOMIOLISIS FMO SHOCK

25. - Fisiopatologíametahemoglobinemia (MHb): el grado de oxidación del hierro contenido en el grupo hemo supera mecanismos compensadores hematíes y pasa al estado férrico  incapaz transportar oxígeno  hipoxia tisular - Etiología:CONTACTO/INGESTA AGENTES OXIDANTES EXÓGENOS ▪ Nitratos:agua pozo, fertilizantes nitrogenados y vasodilatadores (Ej.: nitroprusiato/nitroglicerina), purés (verduras con niveles altos de nitratos y la mala conservación hace que se transformen en nitritos) ▪ Anilinas (tintes) ▪ Dapsona (profilaxis P. Carinii ) ▪ Plaguicidas (cloratos) ▪ Antipalúdicos (cloroquina) ▪ Derivados petróleo (nitrobenceno) ▪ Drogas abuso (Ej.: nitrito amilo) ▪ Anestésicos locales no transcutáneos (prilocaiína, benzocaína, lidocaína, tetracaína) ▪ Nitrocelulosa (industrias de explosivos) - Vía de intoxicación:oral y cutáneo-mucosa AGENTES METAHEMOGLOBINIZANTES

26. - Sintomatología:cianosis (“azul pizarrosa”)sin hipoxemia y clínica inespecífica como náuseas, vómitos, cefalea, disnea, visión borrosa, pulso filiforme, taquicardia, convulsiones y coma - Sustancias que pueden asociarse a metahemoglobinemia:Anilina, Benzocaína, Bromatos, Cloratos sódico y potásico, Clorobenceno, Cloroquina, Dapsona, Fenacetina, Fenazopiridina, Gases nitrosos (asociados a arcos voltaicos), Herbicidas urea-sustituidos, Lidocaína, Metoclopramida, Naftaleno, Nitratos y nitritos (también nitrito de amilo o popper), Nitrobenceno, Nitrofenol, Nitroglicerina, Nitroprusiato, Permanganato potásico, Primaquina, Yodatos, Sulfonamidas y Trinitrotolueno

28. = - Diagnóstico: antecedente exposición ▪ Cooxímetro: espectofotómetro que mide 4 longitudes onda: extracción de sangre color marrón achocolatado determinación MHb ▪ Pulsicooxímetro portátil:método orientativo ▪ GSA: no es útil, mide O2 disuelto en sangre no el que va unido Hb ▪ Pulsioximetría:no es útil mide 2 longitudes de onda (oxiHb y desoxiHb) - Tratamiento: ▪ VO: carbón activo o PEG ▪ Vía cutánea: retirar vestidos y/o calzados (tintes) ▪ O2:maximizar capacidad transporte O2 de Hb normal ▪ Antídoto (monitorización):(1) MHb 10% cardiópatas, EPOC o anemia (2) MHb 20% si disnea, estupor o coma (3) MHb 30% asintomático (4) Si anilina, benzocaína o dapsona (MHb cíclica) =BOMBA PERFUSIÓN AZUL DE METILENO 1%: 1 mg/kg 50 mL SG 5% en 5 min. Repetir 30 min si no hay respuesta (dosis máxima: 7 mg/kg).Se reduce en 1 h. Si extravasación  necrosis local. Contraindicado:déficit G-6-FDH  ácido ascórbico (VC), 1 g EV directo/hora y un máximo de 10 dosis y NAC (5)Si hemólisis, coma, MHB > 40% o no respuesta: exanguinotransfusión

29. ▪ Utilidad GSA en la evaluación pacientes en los que se utiliza el azul de metileno para tratar la metahemoglobinemia: la mayoría analizadores comerciales de gases en sangre informan falsamente del bajo contenido O2 en pacientes tratados con azul de metileno, y por lo menos en un caso, este problema provocó la IOT prolongada innecesaria. La saturación O2 media es fiable solo con la cooximetría, pero sobre todo el estado clínico es el más importante indicador de la capacidad de oxigenación Clinical Toxicology 2009;47:137-41

30. ACIDOSIS METABÓLICA DE ORIGEN TÓXICO - EAB:  CO3H2 < 21 mEq/L),  pCO2 y  pH < 7  sospecha origen tóxico x producción ácidos que no se compensan por vía respiratoria -HIATO ANIÓNICO: (Na + K) - (Cl + CO3H2)> 16 mEq/L - HIATO OSMOLAR: Na (mEq/L) x 2 + glucosa (mg/dL)/ 18 + BUN/2,8> 15 - CAUSAS: tóxicos de carácter ácido fuerte o cuyo metabolismo hepático genera ácidos  Metanol (ácido fórmico) y etilenglicol(ácido glicocólico, glioxílico y oxálico)  CO, SUH, CNH, MHb, hierro, biguanidas, isoniazida y salicilatos: acidosis láctica   ácido láctico  hipoxia tisular Alcohol metílico: paciente no diabético, función renal N, antecedentes alcoholismo  acidosis metabólica grave  Alcohol + drogas abuso + politraumático: lactato y  CO3H-  predictores independientes de la mala perfusión tisular y la gravedad lesiones asociadas aunque  lactato y  EB x tóxicos utilizan otra vía distinta al shock no les resta valor predictivo

31.  BIBLIOGRAFÍA 1.- Iniesta I et al. Síndrome neuroléptico maligno. JANO, 1999:1312:65-70. 2.- Nogué S et al. Intoxicación medicamentosa. León M et al. Hipertermia inducida por fármacos. En: Montejo JC. Manual de Medicina Intensiva. Editorial Harcourt, 2001. 3.- Dueñas A. Intoxicaciones agudas en medicina de urgencia y cuidados críticos. 1999, Masson, S.A. 4.- Mora ML et al. Intoxicaciones agudas. Medicine 1999;7:5619-25. 5.- Carbone JR. The neuroleptic malignant and serotonin syndromes. Emergency Medicine Clinics of North America 2000;18:317-25. 6.- Alcalá JN. Síndrome maligno por neurolépticos. An Med Interna (Madrid) 2001;18:607-8. 7.- Síndrome serotoninérgico: presentación de un caso de evolución letal y revisión de la literatura. Rev Clin Esp 2002;202:209-11. 8.- Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psichiatry 1991 1991;148:705-13. 9.- Carbone J. The neuroletic malignant and serotonin syndromes. Emergency Medicine Clinics of North America 2000;18:317-25. 10.- Mokhlesi B, Leiken JB, Murray P, Corbridge TC. Adult Toxicology in Critical Care. Part I: General Approach to the Intoxicated Patient. Chest 2003;123:577-92. 11.- Mokhlesi B, Leikin JB, Murray P, Corbridge C. Adult Toxicology in Critical Care. Part II: Specific Poisonings. Chest 2003;123:897-922. 12.- Chu J, Wang RY, Hill NS. Update in Clinical Toxicology. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:9-15. 13.- Síndrome Neuroléptico Maligno. Butlletí de Farmacovigiància de Catalunya 2004, vol. 2, nº 5, octubre-diciembre. 14.-. Sánchez J. Intoxicación por neurolépticos. En: Sempere G. Manual de Diagnóstico y Tratamiento en Urgencias. Unidad de Urgencias. Hospital Dr. Peset. Valencia. Editorial Sanofi-Winthrop, SA. 15.- Cabrera R et al. Toxicología de los Psicofármacos.1993, Laboratorios Beecham, S.A. 16.- Lloret J et al. Intoxicaciones agudas y intoxicaciones agudas más frecuentes en Urgencias. En Lloret J et al. Protocolos terapéuticos de Urgencias. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. 3ª edición. Springer-Yerlag Ibérica. 17.- Munné P et al. Antídotos, ¿cuando y como utilizarllos?. 1996, Edicomplet. 18.- Worrel J, Marken P, Beckman S, Ruehter V. Atypical antipsychotic agents: A critical review. American Journal of Health-System Pharmacy. 2000;58:238-58. 19.- Travé AL, Reneses S. Manejo de los fármacos en la depresión. Inf Ter Sist Nac Salud 2002;26:1-8. 20.- Fundació Institut Català de Farmacologia. Perfil de toxicidad antipsicóticos atípicos.Butllrtí Groc 2002;15:1-4. 21.- Serrano-Dueñas M. Síndrome neuroléptico maligno en pacientes con encefalitis viral no herpética. Presentación de 7 casos. Med Clin (Barc) 2002;118:62-4. 22.- Carbone J. The neuroletic malignant and serotonin syndromes. Emergency Medicine Clinics of North America 2000;18:317-25. 23.- Repetto M. Toxicología de Postgrado. Ed Área de Toxicología. Universidad de Sevilla. CD-ROM. Sevilla, 2004. 24.- Nolan J. Metahemoglobinemia aquaria's. Jano 2006;1625:33-36. www.doyma.es/jano 25.- Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005;352:1112-20. 26.- Dunne J et al. Does Alcohol or Drug Use Impair Their Predictive Accuracy?. J Trauma 2005;58:959-66. 27.- Gutiérrez I, Obón B, Villanueva B, Montoiro R y Moragrega B. Rabdomiolisis de origen multifactorial en paciente con intoxicación acuosa. Rev Toxicol 2006;23:154-55. 28.- To-Figueras J, Nogué S. Acidosis metabólica de origen tóxico. JANO 2007;1659:43-5. www.doyma.es/jano 29.- Alonso JR, Montori E, Nogué S, Amigó M, Miró O, Sánchez M. Análisis comparativo de las concentraciones de carboxihemoglobina y Metahemoglobinemia obtenidos por pulsicooximetría y con cooxímetro. Toxicología 2007;24:121. 30.- Alonso L et al. Metahemoglobinemia en un lactante por consumo de pué vegetal. Emergencias 2007;19:283-85.