Antiinflamatorios no esteroideos, AINES

1. Antiinflamatorios no esteroideos, AINES • Dra. Carmen Ma Sánchez • UCIMED • Octubre 2012

2. Antiinflamatorios • Esteroideos o glucocorticoides • Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideo (AINES) o drogas tipo aspirina • Analgésicos • Opioides • No opioides ( AINES) o tipo aspirina.

3. Revisión de conocimientos

4. Inflamación • Es la respuesta a un daño. • Dolor, calor, rubor, tumor. • Aparecen por modificaciones locales de los vasos sanguíneos, vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, aumento de los leucocitos y células a nivel local. • La respuesta inflamatoria es controlada por mediadores de la inflamación: histamina, bradicinina, serotonina, sustancia P, interleucinas (IL-1), factor de necrosis tumoral y los metabolitos del ácido araquidónico (eicosanoides)

5. Dolor • Nociceptor: terminaciones nerviosas de la neurona aferente del dolor (A delta mielinizada y fibras C no mielinizada). Distribuidas en piel, hueso, órganos internos, vasos sanguíneos, corazón y meninges, ausentes de sustancia cerebral. Puede ser estimulada por calor (térmicos), ácido (químicos), presión (mecánicos). • Estimulada por mediadores liberados desde las células: ATP, serotonina, H, bradiquinina, leucotrienos, PG. • PGE2, PGI2 reducen el umbral de estimulación del nociceptor aumentando su excitabilidad y propaga el potencial de acción a axones vecinos (hiperalgesia) • COX-1, COX-2 en cordón espinal incrementan la excitabilidad de la médula espinal.

7. Fiebre • Temperatura corporal regulada por el hipotálamo. • El “set point” se eleva en inflamación, infección, malignidad. • Las Interleucinas, interferón actúan como pirógenos. • La respuesta es mediada por PGE2

9. Biosíntesis de los productos del ácido Araquidónico

10. Ciclooxigenasas Acido Araquidónico • Glucocorticoides • (Bloquean la expresiónde ARNm) (–) COX-2 (Inducible) COX-1 (Constitutiva) (–) (–) IECOX2 AINEs • Estómago • Intestino • Riñón • Plaquetas • Foco de Inflamación: • Macrófagos • Sinoviocitos • Células endoteliales

11. Funciones de las COX

12. COX 1 • La COX1 es constitutiva, formadora de PG: • PKS madura: TxA2. • Endotelio vascular: PGI2

13. COX-1 COX-2 • El estímulo inflamatorio y cáncer son los principales estímulos. • Fisiológicas: • a. Endotelial es la mayor fuente de PGI2. • b. Renal: mantenimiento de la función. PGE2,PGI2,vasodilatadoras mantienen flujo renal, facilitan diuresis, excreción de sodio y potasio. Reducen la acción de la antidiurética. se opone a las fuerzas vasoconstrictoras. • La producción de PG y TXA2 aumenta en situaciones que reducen el flujo sanguíneo (estímulo de N simpático ej isquemia renal, ICC, obstrucción ureteral) • Constitutiva en la mayoría de células • Genera prostanoides de “housekeeping”, gástrico, epitelial, renal • 1. Epitelio gástrico: preservando la integridad de la mucosa gástrica, mucus, ácido, pepsina • 2, Niveles altos en plaquetas y endotelio vascular. La relación PGI2 endotelial/TXA2plaquetario mantiene la fisiología sanguínea • Plaquetas: PGI2 inhibe agregación plaquetaria-vasodilatador. TXA2 proagregante-constrictor, promoviendo su agregación evitando el sangrado excesivo. • 3, A nivel renal: balance entre TXA/ PGE2, PGI2.

14. Actividad/Propiedades Producida en variosórganos, (riñón, tracto intestinal) Protección y reparación de la mucosa GI Vasodilatadoras Aumentaflujosanguíneo renal,Diuresis e inhibereabsorción de sodio. Activaciónplaquetaria  agregaciónplaquetaria intravascular contracc del músculoliso en arterias y bronquios  flujosanguíneo renal agregaciónplaquetaria Vasodilatación, mantienenflujo renal y la excreción de sodio. Antagoniza la acciónde la antidiurética. Prostaglandinas y suactividadfisiológica Prostaglandina PGE2 ThromboxanoA2 Prostaciclina (PGI2)

15. Funciones Fisiopatológicas • S. cardiovascular: La mayoría ejerce efectos vasodilatadores. Modula tono local de arteriolas, relación PGI2/TXA2 mantiene la fisiología sanguínea. • Vascular: TXA2 plaquetario es vasoconstrictor. PGI2 endotelial es vasodilatador. El PGD2 flushing niacina. • Plaquetas: COX-1. Su producto TXA es proagregante plaquetario. • Inflamación: Predominio de PGE2 y PGI2, contribuyen a la inflamación, vasodilatación, permeabilidad. Disminuyen la respuesta inmunitaria

16. Continuación… • Vía aérea: TXA , PGD2, PGF2α y leucotrienos bronconstricción con aumento secreción bronquial excepto PGE-2PGI-2 (relajación). (10% de los que ingieren AINES) • Útero: Según el estado hormonal. Útero no grávido PGF contrae musculatura-dismenorrea. PGE2 lo relaja en la ovulación; útero grávido todas excepto PGI2 causan contracción. • Gástrico e intestinal: La COX-1 es la mayor productora de PG citoprotectoras en TGI. Aumenta el moco, disminuye la secreción de ácido.

17. Continuación… • PG regulan la presión sanguínea atravez de regular la excreción de sodio y agua. • Hueso: PG moduladoras de su metabolismo, tasa de recambio ( estímulo de resorción y aumento en formación). AINES podrían intervenir en la cicatrización ósea. • Dolor: PGE-2, PGI2 disminuyen el umbral del nociceptor y aumentan excitabilidad medular. Resulta en ampliación de la percepción de dolor y de percibir doloroso un estimulo innocuo. • Ojo: disminución de la presión ocular, actúa en músculo ciliar favorece drenaje de humor acuoso. • Plaquetas: única isoforma de COX expresada es COX-1, el TXA2 es el producto de mayor cantidad, aumenta la agregación

18. Continuación… • Riñón: Derivados de COX 1 y COX 2.PG mantienen y regulan la función renal principalmente cuando los riñones están con una función deteriorada y el volumen sanguíneo disminuido. Los principales productos son PGE2, PGI2 seguido por TXA2, PGF2α. • PGE2, PGI2 por los efectos vasodilatadores mantienen flujo sanguíneo, aumenta filtración glomerular; diuresis, excreción de sodio y potasio, reducen la acción de la antidiurética (incrementando el aclaramiento de agua). La inhibición de producción de PG puede dar HTA. • Diuréticos de asa (furosemida) promueven la síntesis de PG dilatadoras. • TXA intrarenal se sintetiza en poca cantidad. Sólo aumenta su producción en procesos inflamatorios como glomerulonefritis, rechazo de trasplante renal etc, causando una declinación de la función renal

19. Continuación… • Fiebre: PGE2. Los pirógenos endógenos promueven síntesis y liberación de PGE2. • La PGE2 inhibe liberación de noreprinefrinade los nervios simpáticos postgangliónicos. Con AINES se aumenta liberación de NE y disminuye la liberación de PGI2 vasodilatadora. • Neurotransmisión: PGE2,PGI2,PGF2α contribuyen a la sensibilización central y al incremento de la excitabilidad de neuronas del cuerno dorsal del médula espinal.

20. AINES

21. AINES • Definición: • Son sustancias químicas con efecto antinflamatorio, analgésico y antipirético por lo que reducen los síntomas de la inflamación, alivian el dolor y la fiebre. • Todos inhiben la enzima ciclooxigenasa • A pesar de la diversidad estructural. • Término no esteroideos, se refiere a que sus efectos clínicos son similares a los corticosteroides sin sus consecuencias secundarias

22. AINES: • Definición: • No pertenecen a la clase de analgésicos narcóticos • Bloquean la síntesis de prostaglandinas. • Es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferenteque comparten algunas propiedades, efectos terapéuticos y colaterales .

24. Mecanismo de acción • Inhibición de la enzima ciclooxigenasa. • Inhibiendo la síntesis de prostaglandinas. • La inhibición de la ciclooxigenasa puede ser: • Irreversible: aspirina • Competitiva: Ibuprofeno • Reversible no competitiva: paracetamol

25. Clasificación de los AINES

26. Clasificación de los AINES

27. Paraminofenoles • Antitérmico, analgésico. • Cmax 30-90 min • No se fija a proteínas • Metabolismo hepático. Metabolito toxico: N acetilbenzoquinoneimida • Reacciones adversas: raro. Aumento enzimas hepáticas, desorientación, mareos, excitación. • Salicilatos • Analgésico, antitérmico, antiinflamatorio, uricosúrica, antiagregante plaquetario(AAS) • Cmax: 30-60 min • Se fija a proteínas. • Metabolismo hepático • Reacciones adversas: Gastrointestinal, hipersensibilidad, gestación prolongada, cierre prematuro del conducto arterioso, S. Reye (AAS, hepatopatía, encefalopatía, disfunción mitocondrial). Alcalosis respiratoria, acidosis metabólica. • Interacción farmacocinéticas: desplaza de las proteínas a hipoglicemiantes orales, anticoagulantes, metrotexate.

28. Derivados del Acido acético • Antiinflamatorio, analgésico, antitérmico, antiagregantes plaquetario. Uricosúrico: sulindaco,diclofenaco. • Indometaciona: para cierre del conducto arterioso del Recién nacido. • Cmax 120 min • Sulindaco pro fármaco. Semivida 8 hrs, sulfuro 16 h • Metabolismo hepático • Derivados Pirazólicos • Analgésico, antitérmico, relajante de musculatura lisa: metamizol. Fenilbutazona: analgésico, antitérmico, uricosúrica, Antiinflamatorio. • Cmax 30-60 min. • Reacciones adversas: agranulocitosis, anemia aplásica potencia anticoagulantes orales. • IV: hipotensión, convulsiones coma, necrosis hepática.

29. Fenamatos- derivados del acido antranilico • Analgésicos, antinflamatorios, antitérmico • Menor antiagregante plaquetario que otros aines • Reacciones adversas : GI frecuentes. • Oxicam • Analgésico, antitérmico, Antiinflamatorio, antiagregante plaquetario. • Vida media larga. • Unión a proteínas. • Metabolismo hepático • Tenoxicam (vida media eliminación 60 hrs) • Meloxicam mayor inhibición de la COX2

30. Inhibidores Selectivos de la COX-2 • Analgésicos, antitérmicos, antinflamatorios. No antiplaquetaria ni uricosúrica. • Metabolismo hepático. • Menos agresivos a nivel de mucosa GI, 50% menos complicaciones GI • Inhiben la producción de PGI2 dependiente de COX-2 pero no la producción de TXA2 dependiente de COX-1 • Reacciones adversas: edemas, incrementar la PA. • Derivados ácido Propiónico • Analgésicos, antitérmicos, antinflamatorios, antiagregante plaquetaria. • Sus diferencias son farmacocinéticas. • Eficacia moderada, para enf. Crónicas: artrosis, artritis. • Unión intensa 99% a albúmina. • Buena difusión a las articulaciones (70% de la concentración plasmática • Vida media 2-3 h, naproxeno 13 h. • Reacciones adversas: GI ligeramente menos, sedación, somnolencia, erupciones dérmicas, alteraciones hematopoyéticas y hepáticas.

31. Vida media de eliminación

32. Inhibición irreversible de COX-1 por aspirina • Modifica COX-1 y COX-2 irreversiblemente • Plaquetas no tienen núcleo, no pueden sintetizar proteínas • LA COX-1 de la pks inhibida por toda la vida de la plaqueta • No se produce TXA-2

33. Inhibición de la COX • La acción de la inhibición irreversible, de la COX por aspirina se relaciona con el tiempo para regenerarse los diferentes tejidos , síntesis proteica; más evidente en las plaquetas. Pks COX1. • La inhibición competitiva de la COX , se relacionan con el tiempo que dura la concentración de la droga en ese tejido. • Los usuarios crónicos de AINES limitan su uso por trastornos GI • Inhibición selectiva de COX-2: Mejor tolerabilidad gástrica • COX 1: La mayoría de efectos secundarios de los AINES es por inhibición de COX 1 • COX 2: Las acciones antiinflamatoriasy analgésicas en gran medida es por su inhibición

34. Farmacocinética • ABSORCÍÓN: Son ácidos absorbidos completamente vía oral. • Concentración alcanzada a las 2-3 hrs, COX-2 selectivos en ‹1 hr • Los alimentos pueden disminuir su absorción. • Algunos (nabumetona, diclofenaco) tienen eliminación de primer paso o pre sistémica.

35. Distribución • DISTRIBUCIÓN: Se ligan a proteínas plasmáticas 95-99% a la albúmina. Tienen alto potencial de desplazar otras moléculas de las proteínas, menor unión el paracetamol . • Más riesgo a intoxicación con proteínas bajas. • Se distribuyen en todo el organismo, penetrando rápidamente: articulaciones, liquido sinovial. Tienden a concentrarse en el sitio de la inflamación.

36. ELIMINACIÓN: biotransformación hepáticay eliminación renal • Algunos con metabolitos activos (Sulindaco, Nabumetona, Meclofenamico) • . Algunos metabolitos pueden de nuevo formar medicamento activo si no se eliminan ej en insuficiencia renal (Naproxeno, Ketoprofeno, acPropiónico) • Acetaminofén a dosis terapéuticas es oxidado en hígado; solo poca porción 5% forma metabolito altamente reactivo NAPQI ( N-acetil-p-benzoquinoneimina) que normalmnete es neutralizado por el glutatión. En dosis tóxicas ›10 gr la vía metabólica principal esta saturada y se forma el metabolito hepatotoxico • Vida media (excepto de la aspirina) depende de la farmacocinética

37. Eliminación • Tiempos variables. Ibuprofen, diclofenaco, acetaminofen: 1-4hr; piroxicam 50 hr. • Mayoría de AINES o sus metabolitos son glucuronidados. • Hepatotoxicidad: diclofenaco, lumiracoxib

38. Efectos clínicos más importantes de los AINES • Analgésica: a. efecto periférico. b. Componente central. • Antiinflamatorio: PG aumentan vasodilatación, permeabilidad y edema. No inhiben otros mediadores. • Antipirética: leucocitos liberan pirógenos inflamatorios (interleucina 1), PGE2 actúan en centro termoregulador del hipotálamo. • Pronunciada acción antiagregante plaquetaria por inhibición del tromboxano, la aspirina. • Uricosúrica: inhibe el transporte del acido úrico desde la luz del túbulo renal. Por competencia en transporte de ácidos orgánicos, salicilatos, fenilbutazona, sulfinpirazona.

39. Usos terapéuticos • Antiinflamatorio (excepto acetaminofén), analgésicos, antipiréticos. Alivio sintomático. En Gota, espondilitis anquilosante, artropatías. • Cardioprotección: ‹ de 100 mg de AAS/día; reduce la frecuencia de eventos vasculares serios en población de riesgo. debido a la acetilación de la COX de la PKS • Cierre del ductus arterioso. • Dismenorrea primaria. • Mastocitos sistémica (PgD2) ( aumento de mastocitos en médula, piel, TGI , huesos, severa hipotensión y vasodilatación) • S. de Batter(hipocalemia, alcalosis metabólica, aumento de PGE renal, fatiga muscular, diarrea).

40. Usos terapéuticos • Prevención del cáncer de colon. Suprimen la formación de pólipos (sulindaco) COX2 ?? • Mejora la tolerabilidad de la Niacina (Flushing mediado por prostaglandinas D2 de piel). • Acción uricosúrica: Inhibe el transporte de ácido úrico desde la luz del túbulo renal al espacio intersticial. Solo algunos AINES: salicilatos, Fenilbutazona, sulfinpirazona.

41. Efectos adversos • En especial en ancianos, uso crónico. • Efectos generalizados • Por la inhibición no selectiva de COX1 y COX 2

44. Efectos adversos que comparten los inhibidores selectivos y no selectivos de COX -1 y 2

45. Indicaciones • Libre prescripción • Dolor de intensidad leve a moderada. • Enfermedades o afecciones músculo esqueléticas y articulares (espondilitis anquilosante, artritis, gota) • Efecto techo • Sin efectos adversos de los narcóticos.

46. Contraindicaciones • Úlceras • Hemorragias gastrointestinales • Hipersensibilidad a los AINES • No se recomiendan en enfermedad hepática o renal. • Si son prescritos en Insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca e HTA, requieren vigilancia estricta.

47. Selección de AINES en Cuadros Especiales • S. Reye: • En niños por uso de aspirina en infecciones virales • Es enfermedad grave • Mortalidad del 25%. • Encefalopatía no inflamatoria, infiltración grasa del vísceras principalmente hígado, disfunción hepática. • 64% de los sobrevivientes quedan con secuelas neurológicas o psiquiátricas. • Aspirina y otros salicilatos están contraindicados en menores de 20 años.

48. Selección de AINES en Cuadros Especiales • Embarazadas: No utilizarlos (en animales teratógenos). Prolongación del parto, hemorragia postparto, cierre prematuro del ductus arterioso. • Interacciones medicamentosas: por unión a proteínas, warfarina (además AINES inhiben función plaquetaria), hipoglucemiantes, (tipo sulfonilureas, metotrexate). • Glucocorticoides y AINES: incrementa el riesgo de úlcera y sangrado GI

49. Ventajas de los AINES selectivos/inhibidores de la COX-2 • Reducir el riesgo de úlceras gastrointestinales causadas por los aines tradicionales. • Reducir el riesgo de sangrados digestivos causados por los otros aines.

50. Inhibidores de la COX 2 • Intención: evitar efectos secundarios frecuentes de los COX 1. • Poseen efectos analgésicos, antiinflamatorios y antitérmicos comparables con los COX 1. • No efecto uricosúrico, antiagregante plaquetario. • Menos agresivos pero no inocuos. • Incidencia de complicaciones GI 50% menor. • Sólo de preferencia en pacientes con riesgo elevado para reacciones GI serias. • Preocupa que inhibe la producción de PGI2 vascular (dependiente de COX2) pero no de TXA2 plaquetario (dependiente de COX-1)