linfomi maligni definizione n.
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Linfomi maligni -definizione. I linfomi maligni sono delle malattie che derivano dalla trasformazione neoplastica dei linfociti T, B o NK (“maturi”) in differenti stadi maturativi. Si dividono in due gruppi: Linfomi di Hodgkin Linfomi non-Hodgkin. Linfomi maligni - epidemiologia.

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Presentation Transcript
linfomi maligni definizione
Linfomi maligni -definizione

I linfomi maligni sono delle malattie che derivano dalla trasformazione neoplastica dei linfociti T, B o NK (“maturi”) in differenti stadi maturativi.

Si dividono in due gruppi:

  • Linfomi di Hodgkin
  • Linfomi non-Hodgkin
linfomi a cellule b
Linfomi a cellule B
  • Sono tra le neoplasie ematologiche più frequenti;
  • Sono in rapida espansione;
  • Costitutiscono l’85-90% dei LNH.
  • Derivano da linfociti B-maturi

(eccezione: Linfoma linfoblastico/LAL)

  • Originano dagli organi linfoidi secondari.

(eccezione: Linfoma linfoblastico/LAL)

slide10

Linfomi maligni - Eziologia

- Fattori associati allo sviluppo dei linfomi -

slide11

Linfomi maligni - patogenesi

4 principali meccanismi di linfomagenesi

  • Infezione del clone tumorale con un virus oncogenetico (EBV, HHV8, HTLV-1, HCV)
  • Stimolazione e selezione delle cellule tumorali da parte di un antigene (HCV, H. pylori)
  • Immunodeficienza (HIV)
  • Accumulo di alterazioni genetiche nel genoma tumorale
slide12

Patogenesi – alterazioni geniche

Traslocazioni cromosomiche determinanti

1) deregolazione genica o 2) oncogeni di fusione

slide16

Patogenesi – alterazioni genetiche multi-step

Il linfoma B-diffuso a grandi cellule “trasformato”

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Linfomi non-Hodgkin - clinica

Dal punto di vista clinico-prognostico i linfomi non-Hodgkin si dividono in due gruppi:

  • Linfomi indolenti o a basso grado di malignità
  • Linfomi aggressivi o ad alto grado di malignità
linfomi non hodgkin indagini
Linfomi non Hodgkin – Indagini

Per diagnosi:

  • Esame obiettivo
  • Esame emocromocitometrico
  • Biopsia linfonodale (o del tessuto patologico)

Per stadiazione, rischio prognostico e trattamento:

  • Definizione istologica
  • Sintomatologia (A o B) e esame obiettivo
  • Esami ematochimici
  • Indagini eidologiche (Rx torace, Eco-addome, TAC, PET)
  • Biopsia osteomidollare
slide22

Fattori che influenzano il decorso dei linfomi:

  • Istologia*
  • Stadio clinico e sede primitiva (nodale vs. extranodale);
  • cinetica cellulare* (proliferazione ± delezione);
  • correlazione con agenti infettivi;
  • specifiche alterazioni genomiche;
  • resistenza pleiotropa ai chemioterapici;
  • possibili bersagli terapeutici (molecolari, genici).
linfomi indolenti
Linfomi indolenti
  • Corrispondono a quelle neoplasie linfoidi la cui sopravvivenza è valutabile in anni, indipendentemente dal fatto che siano o meno trattate.
slide24
I linfomi indolenti hanno presentazione clinica assai variabile:
  • alcuni hanno di regola presentazione sistemica, spesso con quadro leucemico;
  • altri hanno presentazione extranodale e possono rimanere localizzati per lunghi periodi, anche in assenza di terapia;
  • altri ancora corrispondono a tumori nodali, con ampia disseminazione agli organi del sistema immunocompetente già al momento della diagnosi.
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Un aspetto comune a molti tipi di linfoma indolente è la tendenza a subire una trasformazione blastica, con accelerazione del quadro clinico.
prototipo del l indolente linfoma follicolare
Prototipo del L. indolente - Linfoma Follicolare
  • il piu’ frequente (20-25% di tutti i linfomi).
  • deriva da cellule B del centro germinativo (cc/cb): CD19, CD20, CD79a, (CD10), bcl-6.
  • alterazione citogenetica t(14;18)
    • iperespressione di bcl-2
    • i linfociti tumorali non vanno incontro a morte per apoptosi.
  • comportamento clinico indolente ma eterogeneo: sopravvivenza mediana 8-10 anni.
  • poca sensibilità ai chemioterapici.
  • frequente progressione e/o trasformazione in forme più aggressive (Linfoma a grandi cellule B diffuso).
linfoma follicolare epidemiologia
Linfoma Follicolare - Epidemiologia
  • Costituisce circa il 20-25% dei Linfomi.
  • Picco massimo di incidenza: 50-60 aa;
  • M/F : 1/5
  • W/B : 2/1
  • Incidenza in incremento dell’1.8% annuo dal 1992 al 2001
  • Stadio I-II nel 15-20%;III-IV nel 80-85%.
linfoma follicolare presentazione clinica
Linfoma follicolare – presentazione clinica
  • Linfoadenomegalie
    • Multiple
    • Piccole dimensioni
    • Asintomatiche
  • Sintomi sistemici
    • infrequenti
    • subdoli
  • Segni di scompenso midollare (anemia)
    • frequenti
    • di scarsa entità
linfoma follicolare diagnosi biopsia linfonodale

CD20+

(Ac L26)

Linfoma follicolare – diagnosibiopsia linfonodale

monoclonale

diffuso rimpiazzamento della normale architettura a opera di centrociti e centroblasti neoplastici

l-

K+

CD20+

Pattern nodulare

Bcl-2+

linfoma follicolare stadiazione di malattia biopsia osteomidollare
Linfoma follicolare – stadiazione di malattiabiopsia osteomidollare

linfoma

Midollo

normale

andamento clinico dei linfomi follicolari
Andamento clinico dei Linfomi Follicolari

Sopravvivenza di 987 pazienti trattati tra il 1985 e il 1996 dall’Intergruppo Italiano Linfomi

Federico M, Vitolo U et al: Blood, 2000

overall survival according to flipi

Good

Intermediate

Poor

Overall survival according to FLIPI

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Probability of survival

p <0.0001

0 12 24 36 48 60 72 84

Months

linfoma aggressivo
Linfoma aggressivo
  • Termine utilizzato per indicare quei tumori linfoidi che esordiscono con una sintomatologia importante e che - non trattati - riconoscono una rapida progressione.
prototipo di l aggressivo linfoma di burkitt
Prototipo di L. aggressivo - Linfoma di Burkitt
  • 5% di tutti i linfomi.
  • 3 tipi: endemico, sporadico, AIDS-correlato.
  • Eziologia: EBV (endemico), HIV (AIDS-correlato).
  • Presentazione clinica:
    • Endemico: bambino africano, tumefazione faciale della mandibola e dei tessuti molli circostanti.
    • Sporadico: giovane adulto, massa addominale palpabile.
  • Derivazione: B post-CG(CD19, CD20, CD22, CD79a, CD10, IgM+).
  • Citologia (medie dimensioni, citoplasma: basofilo vacuolato, nucleo: nucleoli multipli)
  • alterazione citogenetica t(2; 8); t(8; 14); t(8; 22).
    • deregolazione di c-Myc
    • i linfociti tumorali proliferano in maniera incontrollata.
  • Comportamento clinico aggressivo.
  • Sensibile alla chemioterapia(fino all’80% di guarigione nel bambino).
linfoma a grandi cellule b diffuso epidemiologia
Linfoma a Grandi Cellule B Diffuso - Epidemiologia
  • Costituisce circa il 30-40% dei Linfomi (il più frequente dei L. aggressivi).
  • Età mediana: 60-70 aa, ma possibile a tutte le età;
  • M>F
  • Incidenza in incremento
  • Stadio I-II: 54%; Stadio III-IV: 46%; fino al 40% con coinvolgimento extranodale; raro coinvolgimento del midollo osseo.
  • Eziologia: EBV? HIV?
linfoma lgcbd presentazione clinica
Linfoma LGCBD - Presentazione clinica
  • Linfoadenomegalie
    • singole
    • Dimensioni bulky
    • Sintomatiche
  • Sintomi sistemici
    • frequenti
    • Di recente insorgenza
  • Segni di scompenso midollare
    • infrequenti
    • di entità importante
linfoma lgcbd diagnosi biopsia linfonodale
Linfoma LGCBD – diagnosibiopsia linfonodale

grandi cellule neoplastiche con un singolo evidente nucleolo centrale e abbondante citoplasma colorato confusamente

linfomi non hodgkin terapia
Linfomi non-Hodgkin - TERAPIA
  • Watchful Waiting (WW)
  • Radioterapia convenzionale
  • Chemioterapia convenzionale:
          • Chlorambucil
          • CVP
          • MEV
          • CHOP/CNOP
          • FND
          • FCM
  • Immunochemioterapia: R-CHOP, R-CVP, R-FND
  • Radioimmunoterapia (Zevalin)
  • Immunoterapia (Vaccini)
approccio terapeutico al paziente con linfoma di nuova diagnosi 1
Approccio terapeutico al paziente con linfoma di nuova diagnosi (1)
  • Necessita il paziente di una terapia?
  • Il paziente ha una malattia con prognosi particolarmente sfavorevole?
  • La terapia deve mirare alla guarigione o solo al controllo della malattia?
approccio terapeutico al paziente con linfoma di nuova diagnosi 2
Approccio terapeutico al paziente con linfoma di nuova diagnosi (2)

4. Il paziente è candidato ad una terapia aggressiva?

5. Il paziente è candidato ad entrare in un “trial” terapeutico?

6. Il paziente è candidato ad un trapianto di cellule staminali emopoietiche? In caso affermativo, autologo o allogenico?

fattori che influenzano la scelta terapeutica nei linfomi
Fattori che influenzano la scelta terapeutica nei linfomi
  • Diagnosi istologica (basso vs alto grado)
  • Andamento clinico (indolente vs aggressivo)
  • Età;
  • “Performance status”;
  • Presenza/assenza di sintomi clinici;
  • Sede della malattia;
  • Fattori prognostici;
  • “Quantità” di malattia.
slide44

CVP/CHOP

Interferoni

2-CDA

Pentostatina

Anticorpi

Diagnosi

Fludarabina

Vaccini

Indolenti

“Wait and see”

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Linfoma follicolare- Prognosi e Fattori di rischio -

Grado istologico (WHO) :

- grado 1: 0 - 5 CB x CFI

- grado 2: 6 - 15 CB x CFI

- grado 3: >15 CB x CFI

FLIPI:

  • età >60 anni
  • stadio Ann Arbor III-IV
  • aumento di LDH
  • Hb<12 g/dl
  • stazioni linfonodali coinvolte >4
flipi five parameter model

Linfoma follicolare- Prognosi e Fattori di rischio -

FLIPI: five-parameter model
  • Age 60 years
  • Haemoglobin ≤ 12g/dL
  • Serum LDH level > ULN
  • Ann Arbor stage III–IV
  • Number of nodal sites involved  5

Solal-Celigny et al. Blood 2004

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Protocolli di III linea

R-CHOP/ R- MACOP-B

Radioterapia

Terapie di salvataggio

Immuno-terapia

Diagnosi

TM autologo

TM allogenico

Aggressivi

HDS

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Linfomi di Hodgkin -definizione

Il linfoma di Hodgkin è una neoplasia di origine linfoide B caratterizzata, dal punto di vista diagnostico, dalla presenza delle cellule di Hodgkin e di Reed-Sternberg, nel contesto di cellule infiammatorie e accessorie non neoplastiche.

La natura e origine del LH è rimasta un enigma per almeno 150 anni.

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Linfomi di Hodgkin -patogenesi

Loss of apoptosis

Transforming event(s)

EBV?

cytokines

Germinal centre B cell

Inflammatory response

RS cell

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Linfomi di Hodgkin - epidemiologia

  • L’incidenza annua è pari a 5-7 nuovi casi ogni 100.000 abitanti;
  • L’età mediana alla diagnosi è 26-31 anni con un picco tra 20 e 29 e con un secondo picco meno evidente, tra i 60 e 70;
  • Il rapporto maschi/femmine è circa 1.5:1;
  • L’esordio è spesso localizzato con una tendenza alla progressione ordinata e prevedibile.
slide61

Linfomi di Hodgkin - clinica

  • Massa linfonodale non dolente con tendenza a riunirsi in pacchetti, ipomobile, con cute sovrastante normale.
      • Frequenza delle loclaizzazioni iniziali
        • superificiale laterocervicale o sporaclaveare (70-80%; sinistra 90%)
        • mediastinica 75%
        • ascellare 25-30%
        • para-aortica 30%
        • iliaci 20%
        • inguinali 15%
        • Milza 10%
        • Fegato 5%
        • Midollo osseo <5%
  • Diffusione per via linfatica > per continuità > per via ematica
  • Sintomi B (febbre, sudorazioni profuse, calo ponderale, prurito “sine materia”)
valutazione clinica e stadiazione della malattia
Valutazione clinica e stadiazione della malattia
  • Anamnesi (presenza di sintomi clinici)
  • Esame Obbiettivo (incluso Waldeyer)
  • Indagini di laboratorio
          • esami ematochimici completi
          • VES
          • Funzionalità epatica
          • LDH
          • Proteina C-reattiva
          • Aspirato midollare e biopsia ossea
  • Radiologia
          • Rx torace + Ecografia addominale
          • TAC, PET
  • Test speciali
          • RMN, Linfoangiografia, Scintigrafia ossea, scintigrafia con gallio
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Linfomi di Hodgkin – Terapia

  • Radioterapia
  • Chemioterapia
  • Terapia combinata
  • Terapia sovramassimale
      • autotrapianto di midollo osseo
      • allotrapianto di midollo osseo