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Linfomi non Hodgkin. Prof. Vittorio Cavallari. Generalità. Malattie proliferative sistemiche degli organi linfatici. Il tessuto linfatico presente nelle vie respiratorie, nel canale digerente e negli organi parenchimatosi può essere interessato.
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Linfomi non Hodgkin Prof. Vittorio Cavallari
Generalità • Malattie proliferative sistemiche degli organi linfatici. Il tessuto linfatico presente nelle vie respiratorie, nel canale digerente e negli organi parenchimatosi può essere interessato. • Aumento dell’incidenza (intervento di fattori facilitanti quali l’immunodeficienza acquisita o indotta farmacologicamente) • Mortalità elevata
Generalità • Linfomi originanti dalle cellule B (80-85%) • Linfomi originanti dalle cellule T (20%) • Linfomi istiocitici (rari)
Immunoistochimica • Linfociti B: CD10, CD19 ,CD20, immunoglobuline di superficie • Linfociti T: CD2, CD3, CD4, CD7, CD8 L’immunoistochimica è indispensabile per identificare correttamente i linfomi non-Hodgkin
Generalità • Modalità di crescita nodulare (simil-follicolare) nei linfomi B meglio differenziati. • Modalità di crescita non nodulare (diffusa) nei linfomi T e nei linfomi B poco differenziati. L’architettura dei linfomi ha significato prognostico.
Generalità • I linfomi seguono, entro certi limiti, le modalità di maturazione dei linfociti. • I linfociti non attivati hanno nuclei piccoli con cromatina addensata e citoplasmi poco evidenti. • All’inizio dell’attivazione i nuclei diventano meno densi e mostrano incisure, compaiono i nucleoli, il citoplasma diventa più abbondante e basofilo per la presenza di RER. I linfociti attivati funzionalmente si ritrovano nel centro chiaro follicolare.
Classificazione • Molte classificazioni, spesso estremamente dettagliate, ma ciascuna ha notevoli limiti. • Classificazione di Kiel • Working Formulation • Revised European American Classification of Lymphoid Neoplasms (REAL)
Classificazione REAL dei linfomi B 1- Neoplasie dei precursori delle cellule B: leucemia-linfoma linfoblastico dei precursori B 2- Neoplasie delle cellule B periferiche • Leucemia linfocitica a piccole cellule B/linfoma a piccoli linfociti B • Linfoma linfoplasmacellulare • Linfoma mantellare • Linfoma follicolare del centro germinativo (grado I, II, III) • Linfoma B della zona marginale • Linfoma della zona marginale splenica • Leucemia a cellule capellute • Plasmocitoma • Linfoma diffuso a grandi cellule B • Linfoma di Burkitt
Linfomi scarsamente aggressivi • Linfoma follicolare • Linfoma linfocitico/LLC • Linfomi mantellari Adulti anziani, decorso lento. Bassa frazione proliferativa, e pertanto scarsa risposta alla terapia.
Linfomi aggressivi • Linfoma diffuso a cellule B • Linfomi T periferici Tutte le età, decorso rapido e infausto senza terapia. Elevata frazione proliferativa e pertanto relativa risposta alla terapia antiblastica.
Linfomi altamente aggressivi • Linfoma di Burkitt • Linfoma linfoblastico Bambini e giovani adulti. Precoce diffusione. Elevata frazione proliferativa, con modesta risposta alla chemioterapia convenzionale. Richiesti protocolli specifici che danno risultati soddisfacenti.
Stadiazione dei linfomi • I - Coinvolgimento di una sola regione linfatica (I); coinvolgimento limitato di un singolo organo o sito extralinfatico (I E) • II - Coinvolgimento di due o più regioni linfatiche dallo stesso lato del diaframma (II), oppure interessamento localizzato di un solo organo o sito extralinfatico assieme all'interessamento di una o più sedi linfatiche dallo stesso lato del diaframma (II E)
Stadiazione dei linfomi • III - Impegno di più regioni linfatiche sopra e sotto il diaframma (III), che può essere accompagnato da interessamento localizzato di un organo o sito extralinfatico (III E), o della milza (III S)o di entrambi (III ES) • IV - Coinvolgimento diffuso o disseminato di uno o più organi o siti extralinfatici con o senza coinvolgimento di sedi linfatiche. Gli organi interessati sono indicati con un simbolo: H (fegato), L (polmoni), M (midollo), P (pleura), O (ossa), D (cute)
Fattori prognostici favorevoli • Età < 60 anni • Performance status (ECOG) 0-1 • Sintomi B assenti • Stadio localizzato (I o II) • Grandezza del tumore < 10 cm • Siti extranodali 0-1 • Infiltrazione midollo assente • LDH normale • Albumina > 3.5 g/L • Beta2-microglobulina <3 mg/L
Fattori prognostici sfavorevoli • Età > 60 anni • Performance status (ECOG) 2 o più • Sintomi B presenti • Stadio esteso • Grandezza del tumore > 10 cm • Siti extranodali 2 o più • Infiltrazione midollo presente • LDH aumentato • Albumina < 3.5 g/L • Beta2-microglobulina> 3 mg/L
Linfoma a piccoli linfociti • Età avanzata. Decorso lungo e quasi asintomatico (indolente). Prognosi favorevole. • Piccole cellule monomorfe, assenza di atipie, mitosi rare. Interessamento costante del midollo osseo, presenza di cellule neoplastiche nel sangue nel 40% dei pazienti. • Immunoistochimica: le cellule sono positive per pan-B (CD19) e presentano immunoglobuline di superficie.
Linfomi follicolari • Rappresentano la maggioranza del LNH • Linfoma a piccoli linfociti con nucleo inciso • Linfoma a piccole e grandi cellule • Linfoma a grandi cellule
Linfoma a piccole cellule con nucleo inciso • Cellule di dimensioni medio-piccole, con incisure nucleari, cromatina moderatamente dispersa, nucleoli evidenti.I citoplasmi sono visibili e leggermente basofili. Le mitosi sono relativamente rare. • Età avanzata, esordio con linfoadenopatia. • Alterazioni genetiche: traslocazione 14;18 e iperespressione di bcl-2 • Interessamento del midollo nel 75% dei casi • Sopravvivenza relativamente lunga (7-9 anni) ma scarsa risposta ai trattamenti. • Possibilità di progressione neoplastica verso linfomi diffusi ad alta malignità, associate a mutazioni del gene P53
Linfomi mantellari • Proliferazione diffusa, costituita da linfociti di medie dimensioni con nuclei incisi. • Immunoistochimica: CD19, 20, 22, CD5 • Età avanzata, frequente compromissione di organi linfatici extranodali: milza, anello del Waldeyer, midollo osseo, tratto gastroenterico. • Decorso clinico aggressivo, scarsa risposta ai trattamenti, sopravvivenza limitata.
Linfomi diffusi a grandi cellule • Forme miste a piccole e grandi cellule • Forme diffuse a grandi cellule • Linfomi immunoblastici Questo gruppo rappresenta circa il 50% dei LNH. Età media con ampio range. Molti linfomi associati al virus EB insorgono in soggetti immunodepressi. Possibilità di forme localizzate di esordio (per es. alla milza, tratto gastroenterico, cute, encefalo) Interessamento frequente orofaringeo, del fegato e della milza.
Linfomi diffusi a grandi cellule • Commistione di elementi con nuclei clivati o non clivati e citoplasmi ampi basofili. Le grandi cellule possono avere nuclei rotondeggianti o incisi, voluminosi nucleoli, citoplasmi intensamente basofili. Le mitosi sono frequenti. • Immunoistochimica: in prevalenza immunofenotipo B, ma possono anche esprimere marcatori T. • Traslocazione 14;18 nel 30% dei pazienti • Decorso aggressivo, ma risposta favorevole alla terapia con possibilità di remissione nel 60% circa dei pazienti.
Linfoma linfoblastico • Tumore ad alto grado di malignità, rappresenta il 40%dei linfomi infantili. • Cellule relativamente monomorfe, con cromatina dispersa e piccoli nucleoli. Frequenti mitosi, aspetto “a cielo stellato” per la presenza di macrofagi con citoplasma chiaro. • Immunofenotipo T di tipo timico (CD3 e CD7) • Età infantile o giovanile. Sesso maschile. Frequente esordio con massa mediastinica. Prognosi sfavorevole
Linfoma di Burkitt • Costituito da piccole cellule con nucleo non inciso. È correlato all’infezione da virus EB. Il genoma virale è integrato nelle cellule neoplastiche, e ne stimola la proliferazione. • Endemico in Africa, frequente nei soggetti immunodepressi. • Proliferazione cellulare monomorfa, elementi di dimensioni medio-piccole, con nucleoli multipli, numerose mitosi, macrofagi con citoplasmi chiari (cielo stellato) • Età infantile, aggressività elevata, risposta soddisfacente alla terapia.
Micosi fungoide/s. di Sézary • Linfomi T periferici CD4, localizzazione primitiva cutanea con lesioni che vanno dalla placca, lesione difficile da diagnosticare, alle lesioni bollose diffuse e alle forme nodulari. Possibilità di progressione vs. linfoma immunoblastico. • Microscopia elettronica: cellule con nucleo cerebriforme (T helper). • Sindrome di Sézary: associazione di una forma cutanea eritrodermica con leucemia a cellule con nucleo cerebriforme.
