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Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (II)

Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (II). b. g. Fosfatidil- Inositolo 3 Chinasi (PI-3K g ). Le subunità bg attivano una isoforma specifica di fosfatidilinositolo 3-chinasi. Fosfatidilinositolo- 3 Fosfato. p110 g. p101.

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Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (II)

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Presentation Transcript

  1. Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (II)

  2. b g Fosfatidil- Inositolo 3 Chinasi (PI-3Kg) Le subunità bg attivano una isoforma specifica di fosfatidilinositolo 3-chinasi Fosfatidilinositolo- 3 Fosfato

  3. p110 g p101

  4. L’isoforma gamma di PI3K svolge un ruolo essenziale nel movimento e reclutamento leucocitario in siti di flogosi

  5. filopodi lamellopodi contatti focali

  6. FRONT/LEADING EDGE Focal adhesion Focal contactat REAR/UROPOD

  7. receptors Enzymes, adaptors, enzyme regulators, scaffolds Activation of GEFs RhoGTPasi Proteins implicated in binding, nucleation, severing, stabilization of actin and in actin-myosin interaction and contractility Actin polymerization and Myosin-mediated contractility

  8. associazione a lipidi Ca-dipendente Rho GEF bg Ser/Thr kinase Ras binding Ga13 Ras GEF Legame a calmodulina I GEFs presentano diversi domini che permettono di spiegare i loro diversi meccanismi di attivazione. La famiglia più numerosa è rappresentata dalla famiglia Dbl che presenta un DH (Dbl homology) e un PH domain. Una nuova famiglia di GEFs per Cdc42/Rac (le proteine DOCK) non presenta invece i domini DH/PH pur legandosi a PIP3.

  9. Guanine nucleotide Exchange Factor GTPase Activating Protein Guanine nucleotide Dissociation Inhibitor

  10. PRINCIPALI FAMIGLIE DI “SMALL GTP-BINDING PROTEINS E LORO FUNZIONI Sopravvivenza e Proliferazione cellulare Ras Riorganizzazione del citoscheletro, Adesione, Movimento, Trascrizione genica Rho Rab Traffico di membrana Arf Neosintesi di PtIns (4,5)P2 Attivazione di Fosfolipasi D Riorganizzazione del citoscheletro

  11. Filopodio/i Lamellopodio/i “stress fibers” “focal adhesions”/ “focal contacts” Forme di organizzazione del citoscheletro di actina

  12. b g PIP3 FRONT chemoattractant Gai PI3Kg Vavs, DOCKs, P- Rex GEFs Polimerizzazione actina, protrusione Cdc42 Rac Rho Contrazione acto-miosinica PTEN GTPasi per Rac Inattivazione Rac ai lati e nel retro BACK

  13. ADESIONE AGGREGANTI ESOGENI AGGREGANTI ESOGENI “RILASCIO” DI AGGREGANTI ENDOGENI GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI aIIbb3 AGGREGAZIONE PRIMARIA SECREZIONE a GRANULI AGGREGAZIONE SECONDARIA AGGREGANTI ESOGENI L’ATTIVAZIONE PIASTRINICA DIPENDE FORTEMENTE DALLA STIMOLAZIONE DI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G TRIMERICHE

  14. COLLAGENE VWF TROMBOXANO A2 ADP GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI aIIbb3 AGGREGAZIONE PRIMARIA SECREZIONE a GRANULI AGGREGAZIONE SECONDARIA TROMBINA CATECOLAMINE (a2Rs) PAF TROMBINA CATECOLAMINE (a2Rs) PAF TROMBINA PAF

  15. TROMBINA CATECOLAMINE (a2Rs) ADP PAF ADESIONE TROMBINA CATECOLAMINE (a2Rs) ADP PAF - ASPIRINA E ALTRI FANS - TROMBOXANO A2 GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI aIIbb3 AGGREGAZIONE PRIMARIA SECREZIONE a GRANULI AGGREGAZIONE SECONDARIA TROMBINA PAF

  16. ESPRESSA COSTITUTIVAMENTE NELLA GRAN PARTE DEI TESSUTI INDOTTA DA CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE, MA COSTITUIVAMENTE ESPRESSA NELL’ENDOTELIO Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) tradizionali Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib

  17. ADP ADP Thrombin TXA2 Epinephrine TPa/b a2A-AR P2Y12 P2Y1 PAR-1/4 Gai Gaz Gaq Gaq Gaq Thrombin TXA2 PAR-1/4 TPa/b Ga12/13 Ga12/13

  18. ADP ADP Thrombin TXA2 Epinephrine TPa/b a2A-AR P2Y12 P2Y1 PAR-1/4 Gai Gaz Gaq Gaq Gaq PLCb Adenylate Cyclase: cAMP PI3Kg (via bg) PLC (via bg) Thrombin TXA2 PAR-1/4 TPa/b Ga12/13 Ga12/13 Rho PTKs, PLCg

  19. NO

  20. bivalirudin prasugrel NO Usati in PCI: Percutaneous coronary intervention KGD/RGD mimetic

  21. Uno dei meccanismi di spegnimento della trasduzione del segnale dipendente da proteine G trimeriche è l’internalizzazione del recettore

  22. Prima di mediare l’internalizzazione, l’arrestina lega proteine che possono trasdurre il segnale

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