Sinir İletisi

1. Sinir İletisi Prof Dr Süheyla Ünal

2. Sinir iletisi • Nöronun kendisine gelen uyarıya hücre zarı üzerinde bulunan elektriksel potansiyel farkında hızlı değişiklik ile 'yanıt' vermesi, ona ileti özelliği kazandırır

3. Sinir iletisi • Hücre membranının her iki tarafında pozitif yüklü Na ve K iyonları ile negatif yüklü aminoasit ve proteinlerin eşit olmayan dağılımı  • Membranın K’a karşı geçici geçirgenliği

4. Sinir iletisi • Elektriksel özellikler • Uyarılabilirlik • Dinlenme potansiyeli • Uyarılma • Graded potansiyel • Sinyal geçişi • Aksiyon potansiyeli • Nöronlar arasında aksiyon potansiyelinin geçişi • Sinaps

5. Sinir iletisi

6. Sinir sistemi uyarı kaynakları • Dış kaynaklar: Duyusal bilgi akışı • İç kaynaklar: Nöronların membran potansiyelleri aracılığı ile sahip olduğu spontan aktivite

7. Nöron membranı • Membranlipidlerinin elektriksel yükleri üzerinde tutabilme özelliği kapasitor özelliği kazandırır (Cm) • İyonlar membranınlipid tabakasının hidrofobik özelliğinden dolayı membrandan geçemez • İyonlar sadece özel kanallar sayesinde hücre membranını geçebilir • Membranın iki yüzü arasındaki difüzyonal ve elektrostatik kuvvetler iyon geçişinin gücünü oluşturur

8. Nöronun elektrisitesi • İstirahat membran direnci • (İyon kanalları) • Membrankapasitansı • (Lipidmembran) • Akson ve dendritler • boyunca oluşan hücre • içi aksiyal direnç • (İyonların hareketini sağlayan konsantrasyon • Gradyanları) • Elektriksel devrenin tamamlanmasını sağlayan bu elemanlar, oluşacak sinaptik potansiyelin zamanlaması ve büyüklüğünü belirlerler

9. Membran potansiyeli • Membran bazı iyonların difüzyonunu engellediği için membranın iki tarafı arasında bir ‘elektriksel potansiyel farklılığı’ oluşur • Uyarılmamış nöronda membranın iki tarafındaki şarj farkı ~70 mV (millivolts)’dur • Membran potansiyeli iyon hareketleri ile değişir • Difüzyon- konsantrasyon gradyanına doğru ya da zıt elektrik şarjına doğru hareket etme • Aktif transport-ATP kullanarak konsantrasyon gradyanına karşı hareket etme

10. İstirahat membran potansiyeli • Hücre uyarılmadığı durumda, hücrenin içi ve dışına devam eden pasif iyon akımları dengelenir ve potansiyel sabit kalır • İstirahat durumunda hücrenin iç tarafında negatif, dış tarafında pozitif iyonlar birikir • Uyarılmadığı durumda sadece K+ geçirgen olan bir hücrede, anyonların itmesiyle hücre dışına K+ difüzyonu istirahat membran potansiyelinin oluşmasını sağlar

11. İstirahat membran potansiyeli • Nöron uyarılmadığında hücre dışındaki katyonlar, hücre içindeki anyonlar tarafından içeri çekilir • Membran K+ ‘a diğerkatyonlardan daha geçirgen olduğu için hücre içine girer • K+ için denge durumu bozulur

12. İstirahat potansiyeli Her K+kanalı direnç olarak işlev görerek istirahat potansiyeline temel olur Fakat Na-K pompası K+ ‘u hücre dışına sürerek denge potansiyelini oluşturur Hücre içinde negatif yüklerin fazlalaşması, daha fazla K+ difüzyonunu engeller Negatif istirahat membran potansiyeli korunur

13. Na-K pompası • Na+ - K+ pompası ve nöronların bir çoğunda bulunan Cl- pompası da istirahat membran potansiyeline katkıda bulunur • Pasif Na+ ve K+ akışı aktif iyon pompası ile dengelenir • Her siklusta: [3 Na+]­, [2 K+]¯ • Pompanın her siklusu bir molekül ATP'nin hidrolizi ile gerçekleşir

14. İyon kanalları • Hücre zarında bulunan; iç kısmı su ile dolu integral bir membran proteini ile onun yüzeyine tutunmuş karbonhidrat gruplarını içeren; hidrofilik yapıda olduğu için hücre zarının lipid kısmından geçiş yapamayan iyonların taşınması ile görevli kanallardır • İyonların geçişini düzenleyerek sinir ve kas gibi hücrelerde membran potansiyelinin hızlı değişimi ve aksiyon potansiyelinin oluşumuna aracılık ederler

15. . seçici geçirgendirler ve her biri belli iyonların taşınması ile görevlidir. bu seçicilik ise iyonun hacimsel büyüklüğüne bağlıdır.

16. İyon kanalları • Kanallar seçicidir; açılıp kapanma özellikleri ve oranları açısından farklı özellikler gösterirler • Anyon-seçici kanallar da, katyon seçici kanallar da genellikle tek bir iyon için seçicidir • Bazı katyon-seçici kanallar Na+ , K+, Ca2+ ve Mg2+ gibi katyonların tümünün geçişine izin verir

17. Kapılı kanallar • Ligand kapılı • Nörotransmitterin reseptöre bağlanmasıyla açılırlar • Voltaj kapılı • Hücre zarının içi ve dışı arasındaki elektrik yük farklılığına bağlı olarak açılırlar • Mekanik kapılı • gerilim ve basınca duyarlıdırlar • hücre iskeletinin(cytoskeleton) gerilmesi ile açılırlar

18. İyon kanalları • Voltaj kapılı- membran potansiyelinin değişmesiyle kapı açılır • Ligand kapılı- nörotransmitterin reseptöre bağlanmasıyla kapı açılır

19. Voltaj kapılı iyon kanalları • Voltaj-kapılı kanallar için açık ve kapalı durumlar arasındaki süre bir kaç msn ile dakika arasıdır • Kapalı-açık durum arasındaki bu geçişler bir kez başladıktan sonra sürekli olarak düzensiz şekilde tekrarlanır •  Voltaj-kapılı kanalların bir çoğunda aktif açık olma durumunu sona erdiren bir refrakter (inaktivasyon) dönem görülür • İnaktivasyon durumu kanalı oluşturan proteinin alt ünitelerinden biri ya da bir bölgesi tarafından sağlanır

20. Ligand-kapılı kanallar • Ligandın (nörotransmitter ya da kimyasal ajan olabilir) iyon kapısı üzerindeki bir reseptöre bağlanması ile (direct, short-lasting) veya ayrı bir reseptöre (second messenger) bağlanması ile (indirect, long-lasting) kapı açılır • Ligand-kapılı kanallar ligandın varlığı devam ettikçe refrakter döneme girebilir (kanalın duyarsızlaşması)

21. Kanalların etkinliğini kaybetmesi • Depolarizasyona bağlı şekil değişikliği ile (Na k) • Direkt kalsiyum blokajı (kalsiyumun kanaldan geçip proteine bağlanarak kapıyı kapatması) • İndirekt kalsiyum blokajı (kalsiyumun kanaldan geçişi sonrası fosforilasyon ya da defosforilasyon ile) • Magnezyum direkt kalsiyum blokajına benzer bir sistemle iyon blokajına yol açar (kanaldan geçmesi gerektiğinde büyük bir iyon olduğu için kanalın ortasında takılır, ama iç kısmın – yükü azaltıldığında kanaldan ayrılır)

22. İyon kanalları için enerji • Bir kanalın kapalı durumdan açık duruma geçmesi enerji gerektirir • Ligand-kapılı kanallarda enerji, kimyasal ajanın proteine bağlanması sırasında ortaya çıkan kimyasal reaksiyondan sağlanır • Voltaj-kapılı kanallarda enerji, kanal proteini üzerindeki duyarlı bir bölgenin (voltage-sensor) voltaj artışı sonucu yüklenerek membran üzerinde net bir serbest enerji değişimine neden olması ile sağlanır • Mekanik olarak aktive edilen kanallarda enerji, doğrudan membran tarafından ya da sitoskeletal yapılar tarafından iletilir

23. İstirahat membran potansiyeli • Membran üzerinde oluşturulan bir depolarizasyon, voltaj-kapılı iyon kanallarının açılmasına neden olur • Bu iyonların hareketi, membran üzerinde bir voltaj farkına neden olacaktır. Ancak, voltaj kıskacı (clamp) voltajı belirli seviyede tutmaya devam eder •  Bu durumda, açılan bir voltaj-kapılı Na+ kanalından içeri Na+ girişi ile membran içinde pozitif yükler artmaya başladığı anda, geri besleme amplifikatörü zıt bir etkiyle hücre içine negatif akım enjekte eder • Böylece, hücre içine giren Na iyonunun membran potansiyeli üzerinde bir değişiklik yapmasını önlemiş olur

24. İstirahat membran potansiyelinde değişim • Hiperpolarizasyon • Membran potansiyelinin –65 mV’dan –75 mV’a çıkmasıdır, inhibisyona yol açar • Depolarizasyon • Membran potansiyelinin –65 mV’dan –55mV’a inmesi AP üretme kapasitesini arttırır, eksitasyon oluşturur

25. Dereceli (graded) potansiyel • İstirahat potansiyelinde değişim • Nörotransmitterlerin bağlanmasına bağlı olarak kapıların açılması- iyon hareketi • Açılan kanal sayısına ve iyon hareketi düzeyine bağlı olarak ortaya çıkan potansiyel değişimi • Dereceli potansiyel eksitatör ya da inhibitör olabilir • Eğer dereceli potansiyel eşiği aşarsa, (istirahat potansiyelinin ~10mV üstü ya da -60 mV), aksonda aksiyon potansiyeli başlar

26. Eşik potansiyel İçerideki ve dışarıdaki iyon yükü farkı - 60mV olunca tüm akson boyunca voltaj kapılı Na kanalları açılmaya başlar İçeri daha fazla Na girer ve aksiyon potansiyeli oluşur Ya hep ya hiç kuralı, 1/0 kuralı

27. Aksiyon potansiyeli İyonların voltaj-kapılı kanallardan hareketi sonucu ortaya çıkar  Na+, bazı durumlarda Ca2+ iyon kanallarının bu iyonların hücre içine hareketine izin vermesi membranı depolarize eder Membran repolarizasyonundan sorumlu en önemli iyon: K+

29. Refraktör peryod • İyon dengesi tekrar istirahat potansiyeline ulaşır • Bu dönemde hücre yeni uyarılara kapalıdır (absolu) • Relatif direngen dönemde eşik potansiyeli aşan uyaranlar bir AP başlatabilir

30. Potansiyel türleri • Lokal P: Bir çok nöronda dendritler yoğun Ca2+ ve K+ kanalları ile daha az sayıda Na+ kanalı içerir. Bu bölge AP oluşturmaktan daha çok elektrotonik sinyalleri toplayarak hücre gövdesinde değerlendirilmesini sağlar •  Tetikleyici P: Nöronun tetikleme bölgesi (trigger zone) ise, yoğun Na+ kanallarından dolayı AP oluşumu için en elverişli bölgedir • Akson üzerinde çok sayıda bulunan Na+ ve K+ kanalları AP'nin hızlıca iletilmesini sağlar. •  Akson ucu (presinaptik) bölge ise çok sayıda Ca2+ kanalı bulundurur

31. Lokal Potansiyeller Reseptöre ligandın bağlanması Membrandaki şarjın değişmesi Mekanik uyarı Isı değişimi Membran geçirgenliğinde spontan değişimlerden kaynaklanır Uyarının gücü ve şiddetine göre büyüklüğü değişir Birikebilir, bir başkasına eklenebilir

32. İleti potansiyelleri • Reseptör potansiyeli • Tetikleyici potansiyel • Sinaptik potansiyel

33. Reseptör potansiyeli • Duyusal bir uyaran reseptör proteinlerini aktive ederek Na ve K akışına neden olur, bu da hücre membranının dinlenme potansiyelini bozarak reseptör potansiyeli oluşturur. • Lokal bir uyarı oluşturan RP akson boyunca pasif olarak dağılır. Mesafe ile amplitüdü azalır. 1mm’den daha uzağa gidemez. • Akson boyunca taşınabilmesi için Ranvier boğumlarında amplifiye edilmesi gerekir.

34. Tetikleyici potansiyel • Aksonun başlangıç segmentinde voltaja duyarlı Na kanallarının yoğun olarak bulunması AP için düşük bir eşik sağlar • Tüm reseptörlerin ve sinapsların potansiyelleri burada toplanır, eşik potansiyel aşılırsa AP oluşur • AP’i hedef hücreye gidene kadar azalmaz

35. Sinaptik potansiyel • AP presinaptik uçta kimyasal bir uyarı oluşturur. Açığa çıkan nörotransmitter bir sonraki hücrenin reseptörüne bağlanarak membran potansiyelini değiştirir ve sinaptik potansiyeli oluşturur • SP nörotransmitter miktarı ve salınma süresi ile ilgili olarak azalarak ilerler • Reseptörün tipine göre depolarizan ya da hiperpolarizan olabilir

37. Ca2+ kanalları • Hücre içine Ca2+ girişi kendi başına depolarizasyonu arttırıcı bir faktör olarak görev yapar •  Bazı hücrelerde bulunan Ca2+ duyarlı K+ kanalları ise Ca2+ düzeyinin artışı ile depolarizasyonu azaltıcı yönde etkili olur •  Bunun dışında Ca2+, farklı hücrelerde kendi kanalını bloke etme, defosforilasyon, ikinci habercilerin uyarılması gibi süreçleri başlatabilir

38. Postsinaptik potansiyel • Uzun süre ligand ile etkileşime giren reseptör duyarsızlaşır • G-protein eşleşmiş reseptörlerin duyarsızlaşması PKA, PKC veya G-proteine bağlı reseptör kinazlar (GRKs) ile fosforilasyonuna bağlıdır • Fosforile olan reseptöre ARRESTİN proteini bağlanarak reseptörün G protein ile etkileşimini engeller

39. GRKs aktive reseptörü çeşitli bölgelerden fosforile eder P P P ADP ATP GRK Desensitize reseptör P P P ARRESTİN

40. G Proteini aracılıklı ileti

41. PKA’nın katalitik subuniti nukleus membranından geçer. CRE bağlayıcı protein (CREB) CRE: cAMP yanıt elementi (proliferasyon/ Diferansiasyon genlerinin Kontrolü)

42. Nöronal ikinci haberciler

43. Transkripsiyon

45. Gen ürünleri sentezi