Escola Superior de Ciências da Saúde Internato-6a Série – (Neonatologia) - HRAS/HMIB/SES/DF

1. Revisão sistemática e metanálise da ótima fração inicial de oxigênio na Sala de Parto nos recém-nascidos≤32 semanas Acta Pædiatrica 2014;103:744–75 Escola Superior de Ciências da Saúde Internato-6a Série – (Neonatologia) - HRAS/HMIB/SES/DF Apresentação: Ana Luíza Diogo, Gabriela Berigo, Laise Valverde Coordenação: Márcia Pimentel de Castro/Paulo R. Margotto Brasília, 28 de Junho de 2014 www.paulomargotto.com.br

2. Introdução • Há cerca de 20 anos, a ressucitação neonatal era realizada com O2 a 100% • Novas evidências: em RN a termo ou próximo do termo , o uso de ar é tão efetivo quanto O2 a 100% e apresenta menor mortalidade1-3. • Atualmente é indicado uso de ar para reanimação neonatal de RN a termo ou próximo ao termo4,5.

3. Importância do Estudo • Não existem evidências suficientes para determinar a fração inspirada de oxigênio ideal para RN prematuros. • Estudos pequenos tem sido publicados recentemente focalizando os pré-termos quanto à fração de oxigênio inicial na reanimação6-15. • Altos níveis de FiO2 => aumento do stress oxidativo e lesão tecidual10. • RN prematuro possui troca gasosa deficiente, podendo requerer alguma suplementação de oxigênio • O ILCOR recomenda a reanimação nos RN<32 sem com o uso de blender4.

4. Objetivo • Os autores realizaram revisão sistemática e metanálise dos estudos disponíveis sobre RN ≤ 32 semanas que necessitaram de ventilação/suporte ventilatório na sala de parto, tanto com baixo (0,21-0,30) como alta fração inspiratória de oxigênio (0,6-1,0) • Desenvolver guidelines sobre a fração inicial inspirada de oxigênio adequada para ressucitação/estabilização RN ≤ 32 semanas

5. Métodos Artigo de Revisão Sistemática e Metanálise • Incluídos somente estudos randomizados de RN pretermo ≤ 32 semanas que necessitaram de reanimação/suporte ventilatório na sala de parto com fração inicial inspiratória baixa (0.21–0.30) ou alta (0.6–1.0) • RN que receberam fração inspiratória inicial de oxigênio (iFiO2) entre 0,31-0,59 não foram incluídos

6. Métodos Estratégia de Busca: • MEDLINE/PubMed / EMBASE / ClinicalTrials.gov / Cochrane • Estudos publicados até 01/04/13 • Termo de Busca: “preterm” and “ressuscitation” and “21% oxygen”,em seguida: 30% 40% 50% 60% 80% e 100% • Resumos:Pediatric Academic Societies,European Society of Paediatric Research, European Association of Paediatric Societies

7. Métodos Desfechos: • Primário: • Mortalidade como definida em cada estudo (Tabela 1). • Secundários: • Displasia broncopulmonar /doença pulmonar crônica • Hemorragia intraventricular grau ≥ 2.

9. Métodos Análise Estatística • Sumário de incidências de cada desfecho, comparando baixa iFiO2 x alta iFiO2. • Modelo de efeitos aleatórios para sumário de riscos relativos. • P< 0,05 considerado estatísticamente significativo. • Análise da heterogeneidade: • Q: p < 0.10 (heterogeneidade) • I2 (quantidade da variação total que é explicada pelas variações entre os estudos)leve (25%), moderada (50%), alta (75%) heterogeneidade.

10. Nota:Dr. Paulo R. MargottoEntendendo a Heterogeneidade!

11. HETEROGENEIDADE Ao analisar os dados, a exploração de fontes de heterogeneidade(variabilidade dos dados) corresponde a uma das etapas da metanálise. A heterogeneidade pode ser clínica (os estudos diferem quanto às características dos participantes como idade, severidade, intervenção (dose), variável de desfecho, duração ou estatística (variação entre os resultados dos estudos é maior do que a esperada ao acaso) ou qualidade metodológica As inconsistências entre as estimativas das metanálise foram estimadas através do teste de qui-quadrado de heterogeneidade e quantificadas usando o teste I2. Este cálculo demonstra a percentagem da variabilidade nas estimativas de efeitos resultantes da heterogeneidade mais do erro na amostragem. O I2 de 0% indica homogeneidade e o I2 maior que 50% indica heterogeneidade substancial. A fórmula para calcular é: I2= [Q-df)/Q] X 100%, onde Q é o qui-quadrado e df, os graus de liberdade. Aplicando as informações que estão na figura a seguir: 4,28-2/4,28 x 100= 53,3% Nota: (Dr.Paulo R. Margotto): Entendendo a Heterogeneidade! Outros autores usam teste Q de Cochran com nível de p<0,05 para aceitar a hipótese de heterogeneidade entre os estudos (p<0,10 quando o número de estudos envolvidos é pequeno).

12. Resultados 72 artigos e 6 resumos 11 estudos randomizados incluídos 10 estudos randomizados para análise Total: 677 pacientes • 321 Grupo de baixo iFiO2(0.21–0.30) • 356 Grupo de alto iFiO2(0.6–1.0) Excluídos estudos observacionais Harling et al11 e Ezaki et al12 Excluídos estudo com dados duplicados

13. Desfechos

14. Desfecho Primário Mortalidade (Figura 1) • RR:0,62 (95% CI: 0,37 – 1,04 ,I2 = 0%, heterogeneidade – p= 0.88) • Houve uma tendência a menor mortalidade no grupo com menor iFiO2. • Estudos cegos8,14,21,23,24 – RR: 0.55 (95% CI: 0.28–1.05) • Estudos não cegos6,10,15,22 – RR: 0.76 (95% CI: 0.33–1.77)

15. Mortalidade Mortalidade Fig. 1

16. Desfechos Secundários Displasia broncopulmonar (Figura 2) • RR: 1.11 (95% CI: 0.73–1.68, I2 = 46%, heterogeneidade-p = 0.06 ) Hemorragia Intraventricular (Figura 3) • RR: 0.90 (95% CI: 0.53–1.53, I2 = 8.7%, heterogeneidade - p = 0.36) Não houve diferenças significativas entre os grupos de alto e baixo iFiO2

17. Displasia broncopulmonar Fig.2

18. Hemorragia intraventricular Fig.3

19. Discussão • Não foram evidenciadas diferenças significativas na mortalidade entre os grupos reanimados com baixa e alta taxa de iFiO2 de RN ≤ 32 semanas • No entanto, houve tendência a menor mortalidade no grupo reanimado com baixa iFiO2, com 38% de redução do RR (95% IC 0.37–1.04) • Há dois estudos sendo realizados com followup porlongoperíodo:TO2RPIDO (Anz trials: RN <31 semanas com FiO2 de 21% a 100%) e o PRESOX (Eudra CT:RN<29 semanas com FiO2 de 21% a 60%) • Até que dados destes estudos estejam disponíveis, a prática clínica deveria ser baseada na melhor evidência disponível.

20. Estudos publicados mostram que 90-100% dos RN com extremo baixo peso que foram reanimados com 21% ou 30% necessitaram de oxigênio adicional7-10. • No entanto, a FC, nos primeiros 10 minutos de vida, foi semelhante no grupo com alta e baixa iFiO2, exceto nos primeiros 4-6minutos de vida. • Vento et al10 demonstraram que os RN <29 semanas quando reanimados com 90% ao invés de 30% apresentaram significativamente maiores marcadores de estresse oxidativo durante os primeiros dias de vida e significativamente maiores marcadores de inflamação por mais de 1 semana.Estes achados foram semelhantes ao de kapadia et al15, embora Rook et al21nos nos RN <32 semanas que foram reanimados com 65% versos 30% não apresentaram aumento de estresse oxidativo. • Lundstrom et al6 relataram que RN estabilizados na Sala de Parto com 80% de O2 apresentaram menor fluxo sanguineo cerebral 2 horas após o nascimento em relação aos que foram estabilizados com 21% de oxigênio.

21. Portanto, uma exposição a 80-90% de oxigênio por somente poucos minutos pode iniciar efeitos a longo prazo nos pequenos bebês

22. Discussão • Não houve padronização das taxas de saturação alvo e do modo de ajuste de oxigênio ofertado durante reanimação inicial do RN  diferenças na exposição total de oxigênio nos estudos incluídos. • Os resultados do presente estudo sugerem iniciar abordagem com FiO2 inicial baixa (0.21-0.3). • FiO2 deve ser ajustada de acôrdo com as necessidades do RN, avaliadas pela frequência cardíaca (FC) e oximetria, evitando exceder FIO2 > 60- 65%.

23. Discussão • Embora FiO2 inicial deve ser baixa, ainda não se conhece o ponto de partida ideal e a melhor maneira de ajustar FiO2 em RN ≤ 32 semanas • Nenhum dos estudos incluídos apresentou dados de follow up de longa data • O acompanhamento a longo prazo é de extrema importância para conclusão da iFiO2 ideal para RN ≤ 32 semanas que necessitam de reanimação

24. Conclusão • Até o momento, sugere-se realizar reanimação com iFiO2 21–30% em RN ≤ 32 semanas de gestação • A FiO2 deve ser ajustada dinamicamente, de acordo com variações da oximetria de pulso • A saturação alvo ideal de oxigênio para RN ≤ 32 semanas ainda é desconhecida • Estudos prospectivos e randomizados de maior amostra, com follow up a longo prazo, são necessários para determinação de iFiO2 ideal para RN ≤ 32 semanas

25. Notas chaves • A fração inicial ideal de oxigênio (FiO2) para ressuscitar / estabilizar prematuros ≤ 32 semanas gestação não é conhecida. • Na presente análise de 10 estudos publicados que abrange 677 crianças mostra que os resultados de iniciar com uma baixa FiO2 inicial (0,21-0,30) foram tão bons como começar com uma alta FiO2 (0,6-1,0). • Até que mais dados de ensaios clínicos randomizados estejam disponíveis, os autores sugerem iniciar a reanimação / estabilização destes bebês com baixa FiO2 (0,21-0,30).

27. REFERÊNCIAS

29. Notas do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto.Consultem também Aqui e Agora! • O aumento da FiO2 nos primeiros minutos de vida causam estresse oxidativo e inflamação e o desenvolvimento tardio de displasia broncopulmonar, principalmente nos pré-termos cujo sistema de defesa antioxidante é imaturo.

30. OXIGÊNIO SUPLEMENTAR (evitar tanto a hipoxemia como a hiperoxemia) • Em bebês nascidos a termo que receberam reanimação ao nascimento com ventilação com pressão positiva, é melhor começar com o ar, em vez de oxigênio a 100%. Se, apesar de ventilação eficaz, não há aumento da frequência cardíaca, ou se a oxigenação (guiado por oximetria) permanece inaceitável, deve ser considerado o uso de uma maior concentração de oxigênio. • Como muitos bebês prematuros de <32 semanas de gestação não vão chegar às saturações alvo no ar, mistura de oxigênio e ar pode ser dada criteriosamente e, idealmente, guiada pela oximetria de pulso. Ambos hiperoxemia hipoxemia e devem ser evitadas. Se uma mistura de oxigênio e ar não estiver disponível, a ressuscitação deve ser iniciada com o ar.Consultemo artigo integral (está em português!) Clicar Aqui! Part 11: Neonatal resuscitation: 2010 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science With Treatment Recommendations. Perlman JM, Wyllie J, Kattwinkel J, Atkins DL, Chameides L, Goldsmith JP, Guinsburg R, Hazinski MF, Morley C, Richmond S, Simon WM, Singhal N, Szyld E, Tamura M, Velaphi S; NeonatalResuscitation Chapter Collaborators. Circulation. 2010 Oct 19;122(16 Suppl 2):S516-38

31. Ao usar a oximetria de pulso, dar preferência ao pulso direito.Mariani G, Dik PB, Ezquer A, Aguirre A, Esteban ML, Perez C, Fernandez Jonusas S, Fustiñana C.Pre-ductal and post-ductal O2 saturation in healthy term neonates after birth. J Pediatr. 2007 Apr;150(4):418-21 avaliaram a Saturação de O2 (SatO2) pré e pós-ductal nos primeiros 15 minutos de vida em recém-nascidos (RN) a termo saudáveis, utilizando a oximetria de pulso. A média de SatO2 pré-ductal (pulso direito) aos 5 minutos de vida foi de 89% e a média de SatO2 pós-ductal no mesmo período foi de 81%, mantendo esta diferença significativa nos primeiros 15 minutos de vida. Interessante que a média de SatO2 foi menor nos RN de cesariana. Então, sempre preferir a leitura pré-ductal, ou seja, no pulso direito. Ambos os níveis de SatO2, pré- e pós-ductal, aumentam gradualmente e geralmente não alcançam 90% nos primeiros 5 minutos de vida. Mais provavelmente esta diferença se deva a maior pressão na artéria pulmonar e o shunt através do canal arterial.

32. Níveis de Saturação de O2 pré-ductal e pós-ductal durante os primeiros 15 minutos de vida. A SatO2 pós-ductal foi significativamente menor que a SatO2 pós-ductal com 3,4,5,10 e 15 minutos de vida (p<0,05). Mariani G et al. J Pediatr 2007;150:418-21)

33. Lundstrom et al mostraram que RNPT que receberam O2 a 80% ao nascer tiveram redução de 20% do fluxo sanguíneo cerebral comparado com uso de O2 21%. • Solaas et al em leitões recém-nascidos mostrou uma mais rápida restauração do metabolismo cerebral e da microcirculação cortical quando usado O2 a 100%. • Este estudo indicou que RN > 1000g, que ao nascer receberam O2 a 21 ou 100%, tiveram desenvolvimento similar. Enquanto houve uma tendência a menores níveis de mortalidade no grupo do O2 a 21%.

34. OXIGÊNIO INALATÓRIO • Suplementação de oxigênio: o oxigênio inalatório não faz mais parte dos passos iniciais, estando recomendada uma maior tolerância à cianose central. Evidências recentes indicam que o excesso de oxigênio tecidual pode levar a lesão oxidativa e deve ser evitado. Assim, deve-se desestimular o uso indiscriminado do oxigênio inalatório em RN que estão bem, mas que demoram um pouco para reverter a cianose. A presença de saturação de oxigênio entre 80-90% nas primeiras horas de vida é fisiológica. Recomenda-se maior tolerância à cianose central em RN que estabeleceram de maneira adequada a respiração, a frequência cardíaca e o tônus muscular na sala de parto. • Para RN a termo recebendo reanimação com ventilação por pressão positiva, é melhor iniciar a reanimação com ar, em vez de oxigênio a 100%. Considerar o uso de alta FiO2 se a FC ou a oxigenação não melhorarem. A oximetria de pulso deve ser usada para avaliar qualquer necessidade de oxigênio suplementar. Para os RN <32 semanas que não alcançam a saturação alvo de O2, a administração de oxigênio suplementar deve ser regulada misturando-se oxigênio e ar (iniciar com 40%) e a quantidade a ser administrada deve ter por guiada pelo oxímetro de pulso. Não havendo blender para a mistura de ar e oxigênio, iniciar a reanimação com ar e se não houver melhora passar para O2 a 100%. (Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,ESCS, Brasília, 3ª Edição,2013

35. OBRIGADO! Dr. Paulo R. Margotto, Ddas Mônica, Camila, Tainá, Aressa, Vanessa, Nathalia e Laisa Estudantes da Escola Superior de Ciências da Saúde e Universidade Católica de Brasília