Komplex öröklődés

1. Komplex öröklődés Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2014.

2. Kromoszómális betegségek • Monogénes megbetegedések • Poligénes megbetegedések • Szomatikus sejtek genetikai elváltozásai • Mitochondriális betegségek

3. Nemre korlátozódó öröklődés az adott bélyeg mindkét nem genotípusában jelen van, de csak az egyik nemben expresszálódik. Pl. szőrzet, menstruáció, medence méret

4. X X X X X X X Y Y Y X X • Részleges nemhez kötöttség X és Y krsz. pszeudoautosomális régiói közötti crossing over

5. Nem által kontrollált öröklődésAz adott jelleg mindkét nemben megjelenik de különböző módon és mértékben Normális bélyegek: Hang mélység-magasság Kopaszodás KK+ K+K+ Betegségek: Köszvény 80% Ffi Nyúlajak-farkastorok Anencefália - Nők Spinabifida Ffi-kopasz (androgének) Nő – norm. Ffi és Nő - kopasz

6. Fenotípus=Genotípus +Környezeti hatások Poligénes – több gén felelős a jelleg kialakításáért Multifaktoriális – több gén + környezeti hatások

7. Genetikai meghatározottság vizsgálata Családfa-analízis A betegség előfordulási gyakoriság összehasonlítása családon belül és a populációban Örökletesség (Hereditabilitás) A betegség kialakulásáért felelős genetikai faktorok és környezeti faktorok aránya Iker-vizsgálatok Kvantitatív jellegek Concordancia-discordancia Környezeti hatások – szétválasztott ikrek

8. Családfa-analízis fő szempontjai • Vertikális – horzontális dimenziók • Szülők • Biokémiai – Immunológiai markerek • Molekuláris genetikai markerek • A betegség típusa • Speciális szempontok • Ikrek • Vérrokonok közötti házasságok • Ragadvány nevek • Etikai kérdések

9. x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Heritabilitás Szabad párválasztás Beltenyésztés Utódok testsúlya Utódok testsúlya Anya testsúlya Anya testsúlya

10. b r h2= Heritabilitás b = gén-frekvencia r = rokonsági fok (1/2; 1/4; 1/8)

11. Populáció eloszlása Nagyhatású – major – gének „diszkontinuus” eloszlás Kishatású – minor – gének „kontinuus” eloszlás

12. Monogénes öröklődés: 1 gén Major génes Minőségi jellegek öröklődése Poligénes öröklődés: Több gén Minor génes Mennyiségi jellegek

13. Poligénesen öröklődő tulajdonságok eloszlása Normál-eloszlás: nincsenek jól elkülönülő fenotípusok (pl. testmagasság) Diszkontinuus: jól megkülönböztethetők egyes fenotípus-beli eltérések (pl. diabetes)

14. Mentális kor IQ = Testi kor Minor gének – Normál eloszlás • Testmagasság • Testsúly • IQ • Vvt. méret • Vérnyomás

15. Test- magas- ság - Fiú Testmagasság -Apa Testmagasság • Testmagasság – (<10 gén) – környezeti hatások - ld. akceleráció Apa – Fiú testmagasság viszonya számított mért Eloszlás 2 gén esetén

16. Testsúly Gének Környezeti tényezők Pl. táplálkozás Hasonlóság: utód /anya > utód /apa

18. A bőrszín öröklődése (1) 1913 Davenport 2 feltételezett gén: A – fekete; B - fehér Több bőrszín mint amennyi számított variáció !

19. Bőrszín öröklődése (2)Elméleti eloszlás több gén esetében

20. Bőrszín öröklődése (3) A bőr színét befolyásoló tényezők: melanin, hemoglobin, karotin tartalom Egyéb tényezők: UV megvilágítás intenzitása kapillárisok denzitása és dilatáltságuk foka Genetikai háttér: Melanintartalom - 3-6 gén - 12< allél - nincs domináns allél (!)

21. Diszkontinuusan öröklődő poligénes jelleg/betegség Congenitális (veleszületett) malformációk: Nyúlajak, Farkastorok Csípőficam Veleszületett szívhiba Velőcső-defektusok Pylorus-stenosis

22. Számos felnőttkori betegség poligénes / multifaktoriális: Rheumatoid arthritis Epilepsia Gyomorfekély Schizophrenia Diabetes mellitus Mániás-depresszió Magas-vérnyomás bet.

23. Ikrek Egypetéjű Kétpetéjű 1 ikerszülés / 80 szülés Frekvencia eltérő egyes populációkban: Pl. USA 1.1 - 1.2% Európa 1.4 - 1.6% Nigéria 2.2 - 4.5% DE: Japán 0.4 – 0.7% Befolyásoló tényező: anya kora 35-40 éves

24. Egypetéjű, monozygotikus ikrek: • Egy zygótából alakulnak ki • Elkülönülésük az embryonális élet első 14 napjában történik Kétpetéjű, dizygotikus ikrek: • Két petesejt termékenyül meg • Két amnion • Két chorion

25. Ik1 Ik2 Ik1 Ik2 Monozygotikus ikrek placentalis membránjai Diamniotikus, dichorionikus 25% Ik1 Ik2 MZ DZ Diamniotikus,monochorionikus 75% MZ Monoamniotikus,monochorionikus

26. Concordancia Concordancia fokok: MZ DZ Egygénes 100% mint testvér Kromoszómális 100% mint testvér Poligénes <100% mint testvér Testi-sejt mint testvér mint testvér Mitochondriális 100% 100%

27. Jelleg/Betegség - Ikrek MZ DZ [%][%] Vércsoport 100 66 Szemszín 99 28 Dongaláb 42 5 Schizophrenia 69 10 Diabetes 65 18

28. Ujjlenyomat Korreláció Elméleti érték Szülő – gyermek 0.48 0.5 Anya – gyermek 0.48 0.5 Apa – gyermek 0.49 0.5 Anya – Apa 0.05 0.0 Fiú és lánytestvérek 0.5 0.5 Egypetéjű ikrek 0.95 1.0 Kétpetéjű ikrek 0.49 0.5

29. Elválasztott ikrek Jelleg H2 Intelligencia 0.70 Problémamegoldó 0.62 gondolkodás Beszédkészség 0.55 Emlékezőképesség 0.52 Viselkedésbeli jellegek 0.5-0.7

30. DZ2 - MZ2 H = DZ2 Heritabilitás (H) „H” az örökletesség mértékét fejezi ki Számítása: 2 = variancia H= 0Nincs genetikai meghatározottság H= 1 100%-ban gének határozzák meg, a környezetnek nincs hatása

31. Multifaktoriális öröklődés Poligénes + Környezeti hatások Nemek közötti eltérés: ffi nő arány Pylorus stenosis > 0.78 Dongaláb > 0.67 Spina bifida < 0.41 Anencephalia < 0.32 Csípőficam < 0.25

32. Genome wide association studies (GWA) Low-frequency variants

33. Multifaktoriális jellegek/betegségek Pylorus stenosis: 5 ffi : 1 nő Azonban a betegség incidenciája jelentősen nagyobb az érintett NŐK családtagjai között ! ffi 10x ffi 35x ffi ! nő nő 20x nő 70x

34. Multifaktoriális jellegek analízise • Kapcsoltság vizsgálata • „Sister-brother” vizsgálatok • Asszociáció analízis • Mutáció vizsgálat

35. Multifaktoriális öröklődés – Betegségek – Rokonok rizikója Frekvencia a populációban csökken Rokonok közötti rizikó nő A betegség súlyossága nő Rokonok közötti rizikó nő Érintettek nembeli megoszlása azonos Rokonos közötti rizikó fokozott

36. Küszöb Jelleg- hordozók Genetikai terheltség foka Multifaktoriális-Kvantitatív-Kontiuus • Itt nem érvényesül az „I/0” törvénye. • Mégis vannak betegek és egészségesek ld. spina bifida, farkastorok A jelleg egy ú.n. küszöb-érték feletti esetekben jelentkezik csak.

37. Nyúlajak és farkastorok A kisaktivitású és normális aktivitású gének száma közötti egyensúly meghatározó egészséges nyúlajak farkastorok Farkastorok: fej, nyelv és szájpad növekedése

38. Küszöb Küszöb Első- fokú rokon Populáció átlaga Elsőfokú rokonok átlaga Normál populáció Jelleg- hordozók átlaga Rizikó Jelleg- hordozók Genetikai terheltség foka Genetikai terheltség foka Rizikó első-fokú rokonság esetén A küszöb helyzete marad, azonban a rokonok genetikai terheltsége fokozódik – ezért a populáció nagyobb részében manifesztálódik a jelleg/betegség.

39. Genome wide association studies (GWA) Gén-hálózatok

40. Kópia-számbeli eltérések

41. Manhattan plot

42. Epigenetikus hatások

43. ? ! ? ?

44. J.S. Bach (1685-1750)

45. Galton (1822-1911) Darwin (1809-1882)

46. Hemingway Van Gogh Mahler Mániás-depresszió Poe Woolf Schumann

47. Schumann munkássága és betegségének stádiumai

48. Mitochondriális öröklődés • A megtermékenyítés során a spermiumnak rendszerint csupán a feji része kerül be a petesejtbe • A nyaki részben lévő – apai mitochondriumok – nem kerülnek be, vagy kiökődnek. • mtDNS anyai eredetű • homoplazmia a sejtekben lévő mtDNS genetikailag egyforma • pont mutációk hatására „kevert” mtDNS tartalom alakul ki ez a heteroplazmia

49. mt-DNS • Gyűrű alakú , 5 –10 kópia/Mch. • 20 Mch gén ismert, mely Mch fehérjéket kódol • Nincsenek intronok • Kevés szabályozó génje van • Nincsenek hisztonok • Replikáció, transzkripció, transzláció megtalálható • 22 tRNS, 2 rRNS

50. Az emberi mt-DNS rRNS Cyt b ND1; 2 ND3-6 I. III. II. ATP-syntase