ALTERATA PERMEABILITA’ INTESTINALE ePATOLOGIE CORRELATE

1. ALTERATA PERMEABILITA’ INTESTINALE ePATOLOGIE CORRELATE Cristiana Barbera Gastroenterologia Dipartimento Scienze Pediatiche Università Torino Torino 12.5.2013

2. Superficie interna del tratto gastrointestinale: 200-300 m2 200-300 m2 Bengmark Gut 1998;42:2-7

3. Barriera intestinale • Funzione dicotomica discriminante : • 1) Assorbimento e permeabilità : nutrienti ,acqua,elettroliti • 2)Difesa attraverso esclusione dei patogeni • ( microorganismi e tossine)

4. I°funzione: ASSORBIMENTO

8. II° FUNZIONE Barriera intestinale funzione di difesa • antigeni potenziali, • microorganismi ostili • tossine.

9. Nella vita di un individuo attraversano l’intestino • 1 Tonnellata di proteine alimentari , virus batteri tossine

10. Barriera intestinale Funzione dicotomica discriminante Fattori protettivi meccanici • Integrità epiteli • Motilità e peristalsi • Secrezione muco • Eventi digestivi • Microflora • inibizione specie patogene • stimolo risposta locale

13. Cellula di Paneth contengono peptidi antimicrobici cationici Defensine • Proteggono le cellule staminaliepiteliali • modificando la composizione dei commensali • e limitandone il numero • Proteggono dai patogeni • Danno segnali paracrini

14. Microbioma umano 20 x le cellule somatiche Genoma umano 2000 J. Craig Ventor, Francis Collins, Insieme annunciano la sequenzazione dell’intero Genoma umano.

15. MICROBIOTA : distribuzione nel tratto gastrointestinale • Nello stomaco la crescita batterica è inibita (pH=3)1 • La concentrazione batterica aumenta progressivamente lungo il tenue1 • Oltre la valvola ileo-cecalesi raggiungono concentrazioni batteriche pari a 1010-1011 UFC/ml1 • Il microbiota costituisce il 35-50% del volume del contenutodel colon • Nel colon, il 99% della flora batterica è anaerobia1 Esofago Stomaco Colon trasverso Intestinotenue Colon discendente Colonascendente Sigma Retto 1. Posserud I et al. Gut 2007;56:802-808 2. Singh V et al. FEMS Immunol Med Microbiol 2008;1-7

18. Distribuzione del muco nel tratto gastrointestinale

19. Pathogens can penetrate the mucus barrier physically, through flagella-mediated motility or through enzymatic degradation of the mucus. This can result in both pathogens and commensal bacteria reaching the epithelium. b | Microfold (M) cells in the small intestine sample the commensal microbiota to control the specificity of non-inflammatory, secretory immunoglobulin A-dominated immune responses to the normal microbiota. The M cells are found in the dome epithelium, which is not covered by a thick mucus l ayer; thus, pathogens can avoid the mucus barrier by entering via the M cells. cMany pathogens secrete toxins that can diffuse through the mucus. These can disrupt the tight junctions between the epithelial cells, block epithelial cell growth and disrupt mucus production. The reduction in mucus levels will allow pathogens to reach the cell surface.

20. fisiologia 2 001

22. Barriera intestinale Fattori immunologici • GALT • Ig A secretorie • Placche PEYER • Linfociti intraepiteliali IEL ab gd • Macrofagi • NK • eosinofili

24. IgA secretorie • L’intestino umano è colonizzato da una densa flora commensale intestinale e da un importante carico antigenico alimentare. • è d’altro canto un importante sede di possibili infezioni Per proteggere l’integrità della barriera le IgA secretorie restringono l’accesso degli antigeni microbici e alimentari alla superficie della mucosa. Inoltre modulano la selezione di antigeni che hanno accesso alla mucosa e la qualità della risposta immunitaria.

25. IgA secretorie • La mucosa dell’intestino contiene la più grande popolazione di plasmacellule secernenti anticorpi dell’organismo. Nell’intestino umano ogni giorno sono secrete molti grammi di IgAs . • Nel lume intestinale esse servono come barriera in prima linea di difesa dell’epitelio nei confronti di antigeni e tossine. Inoltre partecipano alla composizione del microbiota

27. Barriera intestinale Fattori immunologici • Funzioni del GALT • captazione degli antigeni • risposta locale • tolleranza orale = assenza di reazione sistemica

29. Ruolo dell’immunità innata • Il riconoscimento dei microorganismi attraverso gli specifici recettori di riconoscimento è il principale compito dell’immunità innata responsabile del mantenimento dell’omeostasi microbi ospite nella mucosa intestinale.

30. PRR/TLR e NOD • Il riconoscimento dei microorganismi attraverso i pattern-recognition receptors (PRRs) è la primaria componente dell’immunità innata responsabile del maintenimento delle interazioni microbi ospite nella mucosa intestinale. Fukata 2013

34. Batterio commensale o antigene innocuo

39. Fattori regolatori la permeabilità intestinale • Fattori esogeni(alcool aspirina -tossine batteriche colera coli) • Apoptosi epiteliale • Citochine infiammatorie IFNgTNF a TH1 • Citochine Th2 IL4 IL13 • Citochina protettiva IL10

41. Barriera con funzione alterata • Funzione dicotomica non più discriminante: • Alterato assorbimento e/o mancata esclusione di patogeni • Anarchia della risposta immune ALLERGIA ALIMENTARECELIACHIA MAL.INFIAM.CRONICHE STEATOEPATITE

42. Allergia alimentare • Reazioni immunomediate nei confronti di antigeni alimentari con attivazione di linfociti TH2 CD4+ed IgE • La permeabilità persiste anche dopo dieta di eliminazione • Allergia de novo dopo OLT e FK506 • Permeabilità > dose dipendenteper effetto della deplezione ATP e conseguente alteraz complessi giunzionali

43. MC Ruolo della permeabilità La alterata permeabilità precede l’esordio della malattia ed è presente nei familiari di I° dei celiaci con lievi anomalie istologiche. Si ritiene abbia un ruolo scatenante favorendo il passaggio di gliadina negli spazi paracellulari, regolando al massimo la produzione di zonulina .

44. Alterata permeabilità e MC IEL Ridotta differenziazione aumentata proliferazionecellulare Zn zonulina Aumentata proliferazione ridotta motilità fibroblasti Degradazione della matrice TNFa IFNg autoanticorpi plasmacellula monocita YY Y Y CD4+

45. Batterio patogeno

49. le defensine prodotte in gran quantità dalle cellule di Paneth sono cruciali nella difesa dell’intestino da patogeni .. neonato pretermine affetto da NEC Enterocolite necrotizzante

50. Effetto dello stress • Il principale effetto dello stress è la riduzione del flusso sanguigno nella mucosa che altera la funzione di barriera Alterazioni della motilità e peristalsi >permeabilità parae trans cellulare Ridistribuzione temporanea dlle TJ >occludina e zonulina Reazioni mast cell dipendenti in buona parte