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CONTROVERSE Les glycopeptides : traitement de référence des pneumopathies à SAMR

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CONTROVERSE Les glycopeptides : traitement de référence des pneumopathies à SAMR. CHU de Grenoble Myriam Casez-Brasseur Marianne Gardellin-Mauris. Introduction. Pneumopathie = 1 e infection nosocomiale, concerne 8 –28% des patients de ICU. Germe le plus fréquent : .

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Presentation Transcript
controverse les glycopeptides traitement de r f rence des pneumopathies samr

CONTROVERSELes glycopeptides : traitement de référence des pneumopathies à SAMR

CHU de Grenoble

Myriam Casez-Brasseur

Marianne Gardellin-Mauris

introduction
Introduction
  • Pneumopathie = 1e infection nosocomiale, concerne

8 –28% des patients de ICU.

  • Germe le plus fréquent :

Staphylocoque aureus

Fagon. Am J Respir Crit Care Med . 2000

introduction1
Introduction
  • 30% des souches sont SARM en France (60% aux Etats Unis)
  • Pneumopathies sous VM associées à 14-47% de mortalité
  • ttt adéquat = diminution de 8-40 % du taux mortalité
  • SA = 2e cause de ttt inadéquat lors des pneumopathie nosocomiale, associé à une augmentation de mortalité
  • Rello. Am J Respir Crit Care Med 1997.
  • Kollef MH. Chest. 1999
vancomycine teicoplanine
Vancomycine/ Teicoplanine
  • Introduite en thérapeutique dès 1958
  • Inhibe la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne des gram+
  • Bactéricidie temps-dépendante
  • Liaison aux protéines 50-60% pour la vancomycine (90% teicoplanine)
  • Diffusion médiocre
  • Demi-vie d’élimination 5-11h pour la vancomycine (45-70h teicoplanine)
d finition d un traitement de r f rence
Définition d’un traitement de référence
  • Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site
  • Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site
  • Fortement bactéricide
  • Réalisable pour n’importe quel patient
  • Facilement réalisable
  • Le moins coûteux possible
toujours actif sur la bact rie quelque soit le site
Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ?
  • Découverte de Staphylocoque coagulase - résistant dès 1979
  • Découverte de SAMR intermédiaire aux glycopeptides :

Japon, 1996, GISA : CMI > 8-16mg/l

Hiramatsu K. J. Antimicrob Chemother 1997 ; 40 : 135-6

  • Découverte de SAMR hétérorésistant aux glycopeptides

résistance inductible, FR :- ttt préalable par vancomycine

- insuffisance rénale

- ttt à doses insuffisantes

- forte prévalence de SAMR

  • Découverte de SAMR résistant aux glycopeptides :

en 2002 aux Etats Unis, GRSA : CMI> 32mg/L

Gonzales-Zorm B. The lancet. 2003 ; 3 : 66-7

slide7

Smith TL et al – N eng J Med 1999; 340:493

SARM sensible aux gp

SARM VISA :

épaississement paroi

vrsa visa hvisa vssa
VRSA, VISA, hVISA, VSSA

Liu C. AAC 2003 ; 47 : 3040-3045

toujours actif sur la bact rie quelque soit le site1

CMI X3

Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ?
  • Cette résistance est difficilement détectée :

une augmentation de 3 fois la CMI = une augmentation de 2mm de diamètre

Joly-Guillou M.L. Réanimation 2004; 13 : 185-189

toujours actif sur la bact rie quelque soit le site2
Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ?
  • Pour être actif il faut [C] tissulaire = 4 X CMI et ce pour un temps de contact prolongé.Nagl M. AAC 1999 ; 43 : 1932-4
  • Mauvaise diffusion tissulaire :

[C]plasm/ [C]tis = 6

toujours actif sur la bact rie quelque soit le site3
Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ?
  • Concentration au site infecté souvent insuffisante

D’après Lamer les concentrations de vancomycine dans le LBA augmentent de façon linéaire en fonction des [C] plasmatiques

Si objectif : x4 CMI dans le sérum et le poumon

Lamer C. AAC 1993; 37 : 281-6

toujours actif sur la bact rie quelque soit le site4
Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ?

Découverte de VRSA, VISA, hVISA et résistance est difficilement détectée

Mauvaise diffusion tissulaire

Concentration au site infecté souvent insuffisante

échec thérapeutique malgré des[C]plasm jugées efficaces

NON

d finition d un traitement de r f rence1
Définition d’un traitement de référence
  • Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site
  • Fortement bactéricide
  • Réalisable pour n’importe quel patient
  • Facilement réalisable
  • Le moins coûteux possible
  • Fortement bactéricide
fortement bact ricide
Fortement bactéricide ?
  • Vitesse de bactéricidie lente quand administré seul :

Les glycopeptides ont une bactéricidie temps dépendant, lente environ 1 semaine

NON

d finition d un traitement de r f rence2
Définition d’un traitement de référence
  • Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site
  • Fortement bactéricide
  • Réalisable pour n’importe quel patient
  • Facilement réalisable
  • Le moins coûteux possible
  • Réalisable pour n’importe quel patient
r alisable pour n importe quel patient
Réalisable pour n’importe quel patient ?
  • Effets secondaires non négligeables : Thomas G.Cantu.CID 1994 ; 18 : 533-43

- «red man syndrome» :secondaire une libération d’histamine lors d’une administration trop rapide de la vancomycine

- toxicité rénale :167 cas(20 attribuables)

incidence de néphrotoxicité de 5-7% Downs NJ. Arch Int Med 1989

Rybak MJ. J Antimicrob Chemother 1990

- toxicité ORL : 53 cas (14 attribuables)

Risque surtout si vancomycine est associée à d’autres drogues ototoxiques.

- toxicité veineuse :nécessité d’une VVC

r alisable pour n importe quel patient1
Réalisable pour n’importe quel patient ?
  • Doses à adapter à la fonction rénale, à EER

Élimination rénale à 90%, avec une clairance de 71ml/mn

(6-12ml/mn pour la teico)

«peu éliminée» par HD ou HDFVV mais combien ?

r alisable pour n importe quel patient2
Réalisable pour n’importe quel patient ?

NON

Toxicités existantes mal appréciées

Doses à adapter si insuffisance rénale et EER

Nécessité d’une VVC

d finition d un traitement de r f rence3
Définition d’un traitement de référence
  • Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site
  • Fortement bactéricide
  • Réalisable pour n’importe quel patient
  • Facilement réalisable
  • Le moins coûteux possible
  • Facilement réalisable
facilement r alisable
Facilement réalisable ?
  • Grande variation interindividuelle et absence de corrélation dose administrée/[C] plasmatique pour une même dose administrée :

exp : - Après 1g de vancomycine sur 1h X 2 /j chez des patients neutropéniques, les concentrations vont de 8,9 à 80 mg/l

- après un bolus de 500mg puis 2g / j au PSE chez des adultes, les concentrations résiduelles vont de 7,96 à 43 mg/l

  • Nécessité de dosages répétés pour être réellement efficace et non toxique
facilement r alisable1
Facilement réalisable ?

NON

Pas de relation dose administrée/ [C]plasmatique

Nécessité de dosages pour adapter dose efficace non toxique

d finition d un traitement de r f rence4
Définition d’un traitement de référence
  • Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site
  • Fortement bactéricide
  • Réalisable pour n’importe quel patient
  • Facilement réalisable
  • Le moins coûteux possible
  • Le moins coûteux possible
le moins cher possible
Le moins cher possible ?
  • Molécule peu chère MAIS :
  • administration sur VVC
  • nécessité d’hospitalisation (administration au PSE en VVC)
  • nécessité des dosages répétés
le moins cher possible1
Le moins cher possible ?

NON

Coût d’une VVC : 19 euros le cathéter

Coût d’un dosage de vancomycine : 20 euros

Coût d’une durée d’hospitalisation

les arguments contre les glycopeptides comme traitement de r f rence
Les arguments contre les glycopeptides comme traitement de référence
  • Mauvaise diffusion tissulaire
  • Concentration au site infecté souvent insuffisante
  • Découverte de SAMR intermédiaire, hétérorésistant, résistant aux glycopeptides
  • Vitesse de bactéricidie lente
  • Grande variation interindividuelle
  • Effets secondaires non négligeables
  • Administration (hospitalisation, VVC, PSE) et monitorage (dosages répétés) onéreux
les alternatives aux glycopeptides pour le ttt des pneumopathies nosocomiales sarm

Les alternatives aux glycopeptides pour le ttt des pneumopathies nosocomiales à SARM

les autres atb actifs contre le samr non utilisables en monoth rapie
Les autres ATB actifs contre le SAMR (non utilisables en monothérapie)
  • Acide fusidique,fosfomycine
  • Quinolones: en France < 10 % des SAMR sensibles; en bithérapie seulement
  • Rifampicine : active sur les germes en croissance rapide et en phase quiescente.Active sur 70 % SAMR à l’hôpital Bichat Claude Bernard. En association avec quinolone ou macrolide ou gp. En cas de diminution de sensibilité à la vanco association possible avec ampi-sulbactam
  • Aminosides , gentamycine:
    • SAMR homogène R à la genta
    • SARM hétérogène S à la genta (R à la tobra)
atb actifs sur le samr
ATB actifs sur le SAMR
  • Trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim):
    • Bonne diffusion
    • Efficacité< vanco dans un modèle d’endocardite de Gorgolas et al. AAC 1995
    • Bonne activité in vitro y compris sur les GISA
    • un cas efficace dans une péritonite VISA

Smith, N Engl J Med 1999; 340 : 493-501

    • Ne sélectionne pas de résistance à la vanco
    • PO
quinupristine dalfopristine synercid r
Quinupristine-dalfopristine (Synercid R)
  • Association de 2 composés :
      • Streptogramine B : quinupristine 30%
      • Streptogramine A : dalfopristine 70%
  • Composés bactériosatiques mais

synergie bactéricide in vitro entre les 2 composés

quinupristine dalfopristine
Quinupristine-Dalfopristine
  • Spectre : coques gram +
  • 2 phénotypes différents de SAMR
    • SAMR Clindamycine sensible : tués par QD in vitro
    • SAMR MLSB (Macrolide-lincosamide-streptogramine) résistant : seulement inhibés par QD in vitro
    • Mais étude clinique: pas de différence sur la survie sur 90 patients SAMR traités par QD à cause d’une intolérance ou échec au ttt conventionnelDrew J Antimicrob Chemother 2000 ; 46 : 775-84
  • Actif sur les souches de sensibilité diminuée à la vanco
quinupristine dalfopristine1
Quinupristine-Dalfopristine
  • Equivalence à la vanco dans le ttt des PNFagon. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 753-62
lin zolide zyvoxid r
Linézolide (zyvoxid R)
  • Mécanisme d’action
    • Nouvelle classe: oxazolidinones
    • 100 % synthétique : pas de résistance naturelle préexistante
    • Bloque la synthèse protéique de la bactérie
    • Bactériostatique sur tous les staph
linezolide
LINEZOLIDE
  • PHARMACOCINETIQUE
    • Absorption rapide et complète, Tmax : 1-2 h
    • 600 mg x 2 / j
    • Pas de dosage nécessaire
    • Diffusion rapide, faible liaison protéique (30%) facilitant la diffusion tissulaire
    • Bonne diffusion pulmonaire : concentration liquide de revêtement épithélial (LRE) / plasma = 4,5
linezolide1
LINEZOLIDE

- Biodisponibilité orale 100 %

  • diminue DMS : comparaison de durée d’hospitalisation infection à SAMR traité par vanco / linézolide LI ZPharmacotherapy 2002 ; 22 : 45-54S
  • Relai per os
  • Moins cher que vanco IV
linezolide dans les pneumonies nosocomiales
LINEZOLIDE dans les pneumonies nosocomiales
  • Modèle de pneumonie hématogène à souche GISA, le linézolide comparé à la vanco a permis de réduire significativement les comptes bactériens et d’augmenter la survie
  • Pnp nosocomiales : taux d’éradication SAMR comparable Plouffe, Clin Infect Dis 2000 ; 31 (suppl 4) : S144-S9
linezolide dans les pneumonies nosocomiales1
LINEZOLIDE dans les pneumonies nosocomiales
  • Méthodologie
    • 2 études de phase III chez l’adulte , randomisées , en double aveugle, contrôlées, Zyvoxid vs Vancomycine
  • Patients
    • Rubinstein (1) : n=396 (zyvoxid: 203; vancomycine : 193)
    • Wundeink (2) : n= 623 (zyvoxid : 321; vancomycine : 302)
  • Traitement
    • Zyvoxid : 600 mg IV x 2 / j +/- aztreonam
    • Vancomycine 1 g IV x 2 / j +/- aztreonam
    • Durée de ttt: 7-21 j
linezolide dans les pneumonies nosocomiales2
LINEZOLIDE dans les pneumonies nosocomiales

%

%

  • Taux de guérison clinique

86

161

114

168

62

91

111

171

74

142

135

256

71

107

128

245

mITT

Cliniquement évaluables

* mITT : en intention de traiter modifiée.

** + aztréonam 1-2 g/8 h si bacille à Gram - documenté ou suspecté.

1) Rubinstein E et al.CID 2001. 2) Wunderink RG et al. Clin Ther 2003.

JF Timsit SRLF

linezolide2
LINEZOLIDE
  • Étude rétrospective à partir des 2 études : Rubinstein E et al.CID 2001. / Wunderink RG et al. Clin Ther 2003

Amélioration de la survie avec le linézolide (80 vs 63,5%) et du taux guérison clinique (59 vs 35,5%)

Wunderink. Chest 2003

  • 85 % de patients infectés à SAMR et soit intolérant ou en échec thérapeutique à la vanco sont guéris pas le linézolide

Moise PA, program and abstract of the 40th interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy (Toronto); Washington, DC: American society for microbiology, 2000)

associations
ASSOCIATIONS
  • L’association du linézolide avec :
    • Gentamicine, rifampicine, acide fusidique est indifférente mais permet de limiter l’émergence de mutants résistants à la rifampicine ou à l’acide fusidique
    • Fosfomycine, ciprofloxacine, vancomycine est antagoniste
en somme
En somme
  • Vancomycine ttt de référence pour les PN à SAMR mais son utilisation excessive mène à la résistance
  • Il faut ouvrir l’arsenal thérapeutique pour préserver l’efficacité des gp
  • Associations pour les GISA: vanco + CMX / QD
    • Élargit le spectre empirique
    • Diminue les résistances
  • Cycling : prescription en alternance d’autres molécules que les gp
  • Relai per os avec le zyvoxid pour éviter les ttt prolongés
  • Détection labo : courbe de bactéricidie in vitro, mesure du pouvoir bactéricide du sérum
  • Meilleure prévention infections à SARM
avenir
Avenir
  • Daptomycine
  • Glycylcycline
  • Glycopeptide semi-synthétique LY333328 activité sur GISA