DESENVOLVIMENTO DE FITOTERÁPICOS NO BRASIL OPORTUNIDADES E DESAFIOS III CIAF – MAIO 2012

1. DESENVOLVIMENTO DE FITOTERÁPICOS NO BRASILOPORTUNIDADES E DESAFIOSIII CIAF – MAIO 2012 AFRANIO ARAGÃO CRAVEIRO PARQUE DE DESENVOLVIMENTO TECNOLÓGICO FORTALEZA-CEARÁ

2. FITOTERÁPICOSAlguns dados • 25.000 espécies de plantas são utilizadas na medicina tradicional em todo mundo. • Grande parte dos medicamentos alopáticos foram desenvolvidos baseado em substancias naturais. • Estima-se um mercado mundial de aproximadamente U$120 bilhões para fitoterápicos. • No Brasil U$1 bilhão. Maior parte importados. • Apenas cerca de 80 plantas são comercializadas in natura no Brasil e 70% não são nativas. • Na China sãousados 8.000 remédidostradicionais a maior parte oriundos de plantas.

3. FITOTERÁPICOSAlguns dados • 365.000 espécies já foram catalogadas. Calcula-se que seja 60% das existentes. • 1.100 destas 365.000 foram estudadas. • 1 em cada 4 produtos vendidos em farmácias é derivado de plantas ou de estruturas baseadas nos produtos naturais. • Decantada biodiversidade brasileira como fonte de novos medicamentos • Estima-se de 60 a 250 mil espécies no Brasil. 55.000 já estão catalogadas • País fez um grande esforço no estudo destas plantas: Botanica-química e farmacologia. • Um numero insignificante de fitoterápicos foram desenvolvidos no Brasil como resultado destes estudos. Por que? Fonte: Fiocruz

4. Problemas Exploração de Plantas Medicinais • Lei da biopirataria • CGEN • Extrativismo x plantio • Pressão das multinacionais-alopáticos. • Classemédica. Desconhecimento • Curandeiros e raizeiros • LegislaçaoSanitária

5. LEI DA BIOPIRATARIA • Lei contra biopirataria acabou criminalizando a pesquisaTem causado problemas sérios para pesquisadores que tentam trabalhar com a biodiversidade brasileira. Todos viraram suspeitos de querer enriquecer ilicitamente à custa do patrimônio biológico nacional. O governo endureceu as regras e a pesquisa quase parou. • O ponto crítico foi a publicação, em agosto de 2001, da Medida Provisória 2.186, que regulamentou o acesso aos recursos genéticos da biodiversidade nacional. O objetivo era impedir que piratas científico-corporativos pilhassem moléculas da fauna e da flora do País para transformá-las em medicamentos e cosméticos no exterior. Mas o que se criou foi um monstro burocrático que até hoje a comunidade científica luta para exterminar. O governo reconhece os problemas mas pouco foi feito para solucionar os mesmos.

6. CGENConselho de Gestão do PatrimonioGenético Medida Provisória (MP) nº 2.186-16, de 23 de agosto de2001. Patrimônio genético: informação de origem genética, contida em amostras do todo ou de parte de espécime vegetal, fúngico, microbiano ou animal, na forma de moléculas e substâncias provenientes do metabolismo destes seres vivos e de extratos obtidos destes organismos vivos ou mortos, encontrados em condições in situ, inclusive domesticados, ou mantidos em condições ex situ, desde que coletados in situ no território nacional, na plataforma continental ou na zona econômica exclusiva. Acesso ao PatrimonionGenético: Qualquer atividade que vise à obtenção de amostra de componente do patrimônio genético, isto é, atividades que objetivem isolar, identificar ou utilizar informação de origem genética, em moléculas ou substâncias provenientes do metabolismo dos seres vivos, extratos obtidos destes organismos, com a finalidade de pesquisa científica, desenvolvimento tecnológico ou bioprospecção, visando sua aplicação industrial ou de outra natureza. Consequenciaspráticas: Inibição e/ouredirecionamento da pesquisa. Inibição do desenvolvimentotecnológico. Empresas do setorestãodesistindo Nãoatingiu o objetivo de repartirbenefícios com osdetentores do conhecimento

7. Extrativismo x Plantio • Plantasnativas • Dificuldade de coleta. • CGEN • Lei da biopirataria. • Espéciesameaçadas de extinção. • Cultivoracional. • Aclimatação regional. • Estudos agronomicos. • Espéciesnativas – domesticação.

8. Pressão da multinacionaisAlopáticos x Fitoterápicos Pressão da multinacionaisAlopáticos x Fitoterápicos Polemica Dr. DrauzioVarella Fitoterapia – Empirismoirresponsável. Quantosfitoterápicos se encontramem testes nafase III no Pubmed? Seráqueosestudosclínicosdãosegurançaaouso dos medicamentos? “Em minha opinião, professor, enquanto admitirmos esse empirismo irresponsável a Fitoterapia jamais será levada a sério no Brasil. A incrível diversidade de plantas em nossas florestas poderá ter muitas utilidades, mas entre elas não estará o uso medicinal.” DrauzioVarella em cartaresposta ao Dr. Jaldo de Souza Santos, Presidente do CFF

9. Pressão da multinacionaisAlopáticos x Fitoterápicos • Açõespositivas dos alopáticossãoimportantes. • Ladonegativo – Iatrogenia é relegadaouintencionalmentenãodivulgada. • Em 2000 foramregistradasnos EUA 225.000 mortescausadaspeloefeitocolateral de medicamentos. (1). • De 1998 a 2005, o número de casos de efeitos colaterais nos EUA aumentou 2,6 vezes, e o de mortes triplicou.(2) • Terceira maiorcausa de morte, após o cancer e as doençascardiácas, acima dos acidentes de carros. • Crescentenúmero de medicamentosretirados do mercadomesmoapósestudosclinicos de fase III. • Medicamentoscomo um grandenegócio. • Medicamentosparadoençasnegligenciadasnãointeressamaoslaboratoriosprivados. Apenas 5% sãoinvestidos. B.Starfield, J. Amer. Med. Assoc. 94, 284 (2000). .RevistaPlaneta, Set. 2008

10. CUSTO DE DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS ALOPÁTICOS Rep. Sherrod Brown (D-Ohio) disputes the $800 million figure the pharmaceutical industry often cites as its costs for developing new drugs. That figure is also cited in the "2005 Economic Report of the President," which concluded that it takes an average of 12 years to develop a new drug. The White House report, released in February, perpetuates a myth cultivated by the drug industry, Brown says in a recent letter to President Bush. "We ask that you correct that error by working with us to develop an independent, scientifically valid estimate of the average costs of new drug development," the letter says. Brown points to a peer-reviewed article in The American Journal of Bioethics (AJB) that suggests actual R&D costs average $108 million per drug. Fonte: Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica LTDA Diferença entre o custo de P&D e o final ~ U$ 700 milhões – gastos em propaganda computados pela industria farmacêutica como gastos de desenvolvimento Investimento é feito principalmente em doenças que dão retorno financeiro. “Dentro de pouco tempo teremos Idosas com corpos maravilhosos, idosos com ereções potentes mas sem saberem para que servem”

11. O OUTRO LADO DA MOEDA....

12. Xaropes e garrafadassãovendidossemcontrole e atéestimulados • “Essastiasvendem em suasbarracas simples, masmuitocuidadosamentearrumadas, além da periquita e do pau do boto (sim, boto tem bingulim!) que, segundoelas, servemparaatrair o sexoopostobastandoapenaslavar a área de trabalho com o líquidoproveniente das intimidades dos bichinhos, "garrafadas" com banhos e essênciasparaquasetudoque se podeimaginar. Desdereumatismoatéolhogordo, passandoporhemorróidas e bico de papagaio. Nada escapa ao poder das garrafascoloridas. Tem atéversãonatureba da alegria das velhinhas: o Viagra natural.” Fonte: Mercado Ver o Peso – Belem -http://sampara.blogspot.com/2006/05/vendo-o-ver-o-peso.html

13. Xaropes e garrafadas são vendidos sem controle e até estimulados • Os raizeiros desempenham um papel importante na divulgação, transmissão e manutenção do conhecimento popular sobre plantas medicinais; • - No município de Campina Grande-Pb houve um incremento no número de raizeiros, que passou de 22, no ano de 1992, para 43 em 2001; • As garrafadas de produtos naturais combatem entre outras coisas verminoses, anemias, úlcera, stress e até câncer. Seu Laércio vende o xarope por 3 reais. Já a garrafada custa 6 reais. “Tiro meu sustento desses produtos. Só lamento que a maioria das pessoas ainda não tenham desenvolvido o hábito de consumir produtos naturais” Se alguem colocar um CNPJ em uma destas garrafas pode ser preso

14. ENQUANTO ISTO, PARA LANÇAR UM NOVO FITOTERÁPICO NO MERCADO TEM-SE POR OBRIGAÇÃO CUMPRIR ......

15. LEGISLAÇÃO SANITÁRIA E FISCAL Legislação brasileira de vigilância sanitária exigente, baseada na cópia, dificultando a introdução de novos fitoterápicos. Exigência de testes clínicos. Normas e portarias são feitas principalmente para grandes empresas, as pequenas e médias tem enorme dificuldade em cumprí-las. Conseqüência: Demora excessiva para registro de produtos. Excesso de produtos importados no mercado. Tem efeito contrario ao que se pretende. Estimula a marginalidade e inibe o empreendedor e não protege o consumidor.

16. DESENVOLVIMENTO DEFITOTERÁPICOS

17. Desenvolvimento de FitoterápicosFatores importantes • Disponibilidade da Planta • Extrativismo x Cultivo • Domesticação • Informações etnobotanicas e etnofarmacológicas. • Publicações e estudos sobre a planta. • Estudos botanicos-químicos e farmacológicos. • Patentes. Nova Espécie

18. Desenvolvimento de FitoterápicosEtapas • 1.Identificação botânica • 2.Ibama e CGEN • 3.Cultivo e Fornecedores. • 4. Metodologia de Extração • 5. Identificação dos constituintes • 6. Identificação e isolamento dos marcadores • 7. Desenvolvimento de formulações. • 8. Estudos de estabilidade. • 9. Estudos Clínicos – I, II e III • 10. Desenvolvimento de Controle de Qualidade • 11. Desenvolvimento de bula e Embalagem • 12. Credenciamento da empresa – VISA e BPF • 13. Registro Fitoterápico – ANVISA • 14. Mercado

19. Desenvolvimento de FitoterápicosO CASO ACHEFLAN • Fitoterápico desenvolvido no Brasil com planta nativa – Cordia verbenaceae • 8 ANOS DE P&D – Incluindo os testes clínicos. • Custo ? • Antinflamatório tópico de grande sucesso comercial. • Contem 5.0 mg/g do óleo essencial • 2.5% de alfa-humuleno (princípio ativo) • Equivalente a 125 microgramas/g • Sinergismo x principio ativo Fonte: Laboratório ACHÉ

20. Óleos Essenciais com altos teores de Alfa-Humuleno >7% • Acanthospermum hispidum D.C. – 11.94% • Cannabis sativa L. – 11.76% • Annona squamosa L. – 10.41% • Bursera leptophloeos Eng. – 9% • Pterodon polygaliflorus – 7.82% • Turnera calyptrocarpa Urb. – 7.52% • Lippia betulaefolia HBK – 7.26% Nenhuma delas apresenta atividade anti-inflamatória pela etno-farmacologia Fonte: Essential Oil from Brazilian Plants, CD. Padetec 1994

21. PROGRAMAESTUDOS DE PLANTAS MEDICINAIS E AROMÁTICAS DO NORDESTEUFC/LPN/PADETEC1974-2012

22. Plantas Medicinais no Nordeste 38 anos de PesquisasHISTÓRICO • Início Dez. 1973 no Depto de Química Orgânica e Inorgânica da UFC. Apoio Banco do Nordeste. • Programa de Coletas de Plantas aromáticas e medicinais iniciou em 1974 – Botânica e Química. • Expansão com financiamento da FINEP em 1978 • Criação do Programa Botânica-Química e Farmacologia de Produtos Naturais. 1978 • Criação da Pós-Graduação – 1978 • Criação do LPN em 1981. • Criação do Projeto “Farmácias-Vivas” - 1982 • Criação do PADETEC em 1992. • Criação de empresas no setor.

23. Plantas Medicinais no Nordeste 38 anos de PesquisasHISTÓRICO • Cerca de 3000 coletas de plantas em todos os Estados do Nordeste. • Dezenas de plantas investigadas e mais de 4000 amostras de óleos essenciais analisadas • Mais de uma centena de trabalhos publicados na literatura cientifica. • Criação de Oleoteca com mais de 800 amostras de óleos estudados • Dezenas de Teses de Mestrado e Doutorado sobre o tema. • 1981 – publicação do livro “Óleos Essenciais de Plantas do Nordeste”. • 1991 –publicação do livro “Constituintes Químicos Ativos e Propriedades Biológicas de Plantas Medicinais Brasileiras” 1ª. Edição. • 1992 – publicação do livro “Farmácias Vivas” • 2004 – publicação do livro “Constituintes Químicos Ativos e Propriedades Biológicas de Plantas Medicinais Brasileiras” 2ª. Edição. 74 plantas com principios ativos determinados. • 2000-2011 – criação de 8 empresas nas áreas de produtos naturais e fitoterápicos e óleos essenciais.

24. Principais Famílias Estudadas • Euphorbiaceae. Gênero Croton. • Verbenaceae. • Lamiaceae (Labiatae) • Asteraceae (Compositae) • Anacardiaceae • Myrtaceae • Annonaceae • Burseraceae • Gramineae • Lauraceae • Leguminosae • Rutaceae

25. O PROJETO FARMÁCIAS VIVAS • Criação do LPN em 1981. • Coletânea de conhecimentos gerados pelo Projeto Botânica-Química e Farmacologia de Plantas Medicinais do Nordeste – 1974 a 1981. • Criação do Horto de Plantas Medicinais do LPN. - 1982 • Projeto criado pelo Prof. Francisco José de Abreu Matos. – 1988. • Publicação do Livro “Farmácia Vivas” - 1992 • Cultivo e utilização de plantas medicinais com príncipios ativos quimicamente certificados. • Criação de Hortos de Plantas Medicinais em várias partes do Brasil.

26. LIVROS E EDIÇÕES DIGITAISORIGINADOS COM O PROGRAMA Cd

27. Empresas Criadas no Padetec nas áreas de fitoterápicos e produtos naturais.2000-2010 • Pronatura – Assessoria e Consultoria na área de Óleos Essenciais, Extratos de Plantas e Amostras de Óleos para Avaliação Farmacológica e/ou Comercial. • Selachii – Fitoterápicos e Produtos Naturais. • Procariri – Produção de rutina e seus derivados a partir da Fava D´anta. • Flora Nordeste – Produtos Naturais da flora nordestina. • Labornat – Produtos Cosméticos, Dermatológicos e Anti-sépticos a partir da flora aromática da Caatinga. Linha – Flora Nordeste • Pronat – Domesticação de Plantas Aromáticas, Produção, Extração e Exportação de Óleos Essenciais de Plantas Nativas do Nordeste. • Polymar – Fitoterápicos e Derivados de Óleos Essenciais – • EQT – Engenharia de Processos na área de óleos essenciais.

28. PADETEC FITOTERÁPICOS EM DESENVOLVIMENTO

29. CASO IÓLEO ESSENCIAL ANTI-ACNE

30. Desenvolvimento de FitoterápicoÓleo essencial anti-acne USO: Anti-acne Principio Ativo: Óleo Essencial ( Timol e Carvacrol) Vários domissanitários lançados com o óleo essencial. Planta na lista do Renisus Óleo essencial com produção industrial no Ceará. Empresa – Pronat – Horizonte-Ce

31. Desenvolvimento de FitoterápicosÓleo essencial anti-acne • 1.Identificação botânica • 2.Ibama e CGEN • 3.Cultivo e Fornecedores. • 4. Metodologia de Extração • 5. Identificação dos constituintes • 6. Identificação e isolamento dos marcadores • 7. Desenvolvimento de formulações. • 8. Estudos de estabilidade. • 9. Estudos Clínicos – I, II e III • 10. Desenvolvimento de Controle de Qualidade • 11. Desenvolvimento de bula e Embalagem • 12. Credenciamento da empresa – VISA e BPF • 13. Registro Fitoterápico – ANVISA • 14. Mercado

32. CASO IIÓLEO ESSENCIAL HIPOTENSOR

33. Desenvolvimento de Fitoterápicosóleo essencial hipotensor Classificação científica Reino: Plantae Divisão: Magnoliophyta Classe: Liliopsida Ordem: Zingiberales Família: Zingiberaceae Planta na lista do RENISUS Uso: Calmante e antihipertensivo Contem: Óleo Essencial com atividade anti-hipertensiva e Kavalactonas com atividade relaxante Similar ao KavaKava

34. Desenvolvimento de FitoterápicosÓleo essencial anti-hipertensivo • 1.Identificação botânica • 2.Ibama e CGEN • 3.Cultivo e Fornecedores. • 4. Metodologia de Extração • 5. Identificação dos constituintes • 6. Identificação e isolamento dos marcadores • 7. Desenvolvimento de formulações. • 8. Estudos de estabilidade. • 9. Estudos Clínicos – I, II e III • 10. Desenvolvimento de Controle de Qualidade • 11. Desenvolvimento de bula e Embalagem • 12. Credenciamento da empresa – VISA e BPF • 13. Registro Fitoterápico – ANVISA • 14. Mercado

35. CASO IIIEXTRATO HEPATOPROTETOR

36. Desenvolvimento de FitoterápicosCaso III – Extrato Hepatoprotetor • Família: Asteraceae • Distribuídas em áreas tropicais e subtropicais do mundo. Ocorre espontanea no Brasil. • Planta da medicina ayurvédica • Indicações terapêuticas: hepatoprotetora, regeneradora da célula hepática, imunoestimulante e antiofídica. • Uso popular: Cirrose, hepatite, antihemorrágica (picada de cobra) • Planta do Programa Farmácias Vivas

37. Isolamento dos marcadores químicos Preparação do extrato metanólico Secagem e trituração Coleta da planta Dissolução em água à 80ºC Filtração concentração Extração com acetato de etila concentração Extrato acetato de etila conc.

38. Purificação dos marcadores químicos Confirmação dos marcadores por CCD W Extrato acetato DW Cromatografia em coluna de sílica gel(sucessivas) . Wedelolactona (W) e demetilwedelolactona (DW) isoladas

39. ExtratoHepatoprotetor PRINCÍPIOS ATIVOS E MARCADORES (I) (II) WEDELOLACTONA (I) E DEMETILWEDELOCATONA (II) ATIVIDADE PROTETORA CONTRA TOXICIDADE PRODUZIDA POR TETRACLORETO DE CARBONO

40. Caracterização dos marcadores • Identificação das estruturas por metodos espectrométricos: UV,IV, RM e EM • Criação de Padrões cromatográficos – HPLC • Uso dos padrões para quantificação dos marcadores nos extratos • e formulações. HPLC da Wedelolactona e Demetilwedelolactona

41. Quantificação dos marcadores Curva de calibração por CLAE. 0.7mg/mL Wedelolactona Wedelolactona 1.4mg/mL Demetilwedelolactona

42. Quantificação dos Marcadores em diferentes partes da planta • Folha • Talo • Raiz

43. Desenvolvimento de FitoterápicosExtratohepatoprotetor • Desenvolvimento de formulações. • Produção do Extrato. • Secagem-Liofilização. • Adição de carga. • Quantificação • Encapsulamento • Controle de qualidade

44. Desenvolvimento de FitoterápicosExtrato hepatoprotetor • 1.Identificação botânica • 2.Ibama e CGEN • 3.Cultivo e Fornecedores. • 4. Metodologia de Extração • 5. Identificação dos constituintes • 6. Identificação e isolamento dos marcadores • 7. Desenvolvimento de formulações. • 8. Estudos de estabilidade. • 9. Estudos Clínicos – I, II e III • 10. Desenvolvimento de Controle de Qualidade • 11. Desenvolvimento de bula e Embalagem • 12. Credenciamento da empresa – VISA e BPF • 13. Registro Fitoterápico – ANVISA • 14. Mercado

45. CASO IVEXTRATO ANTI-HERPES

46. Caso IV EXTRATO ANTI-HERPES Árvorefrutíferacultivadaqueocorre no Brasil e em váriasoutrasregiõestropicais do planeta. A planta é rica em polifenóisqueapresentamatividadesfarmacológicas, destacando-se as atividadesantiviróticas O Chá de suasfolhasvemsendoutilizadohábastante tempo, porsuaspropriedades anti-viróticas, notadamente contra o vírus da herpes simples e da herpes dolorosa, semregistros de efeitoscolaterais. Planta do programa Farmácias Vivas

47. CASO IVExtrato anti-herpes Principiosativosantiviraispresentes: Ester cafeico do acidoalohidrocitrico Elagitaninos - Geraniina Cromatograma da Geraniina. Pico 06 – GeranIina, tempo de retenção 7.232. Marcador e Principio ativo: Geraniina Empresa: Polymar Apoio:Finep/Suvenção Marcadores e principiosativosantivirais

48. CASO IVExtrato anti-herpes • Desenvolvimento de bula e embalagens • Aprovação da unidade de produção - VISA • Boas praticas de fabricação

49. Desenvolvimento de FitoterápicosExtrato anti-herpes • 1.Identificação botânica • 2.Ibama e CGEN • 3.Cultivo e Fornecedores. • 4. Metodologia de Extração • 5. Identificação dos constituintes • 6. Identificação e isolamento dos marcadores • 7. Desenvolvimento de formulações. • 8. Estudos de estabilidade. • 9. Estudos Clínicos – I, II e III • 10. Desenvolvimento de Controle de Qualidade • 11. Desenvolvimento de bula e Embalagem • 12. Credenciamento da empresa – VISA e BPF • 13. Registro Fitoterápico – ANVISA • 14. Mercado

50. DESENVOLVIMENTO DE FITOTERÁPICOSOUTROS PROJETOSRELACIONADOS