Dr. Fernández Vega Servicio de Nefrología – Unidad de HTA HUCA. Oviedo

1. Estudios en Nefrología Dr. Fernández Vega Servicio de Nefrología – Unidad de HTA HUCA. Oviedo

2. Promotor: Universidad de Oxford Director: Dr. Colin Baigent Paises: Reino Unido, Francia, Alemania, Austria, Dinamarca, Suecia, Noruega, Finlandia, EE.UU., Canadá, Australia, N. Zelanda, Malasia, Tailandia

3. España Representante en el Steering Committee: Dr. de Francisco Relaciones con la U. de Oxford: Dr. Navarro Cordinador nacional:Dr. Fernández Vega

4. España Dra. Albalate (Centro de Diálisis Santa Engracia. Madrid ) Dr. Cases (H. Clinic i Provincial. Barcelona) Dr. Calviño (H. Juan Canalejo. A Coruña) Dr. de Alvaro (H. La Paz. Madrid) Dr. Fernández Vega (H. Universitario Central de Asturias) Dr. Galcerán (H. de Palamós. Girona) Dr. Gómez Alamillo (H. Marqués de Valdecilla) Dr. Górriz (H. Universitario Dr. Peset. Valencia) Dr. Granda (H. de León) Dr. Jabary (H. Clínico de Valladolid) Dr. Luño (H. Gregorio Marañón. Madrid) Dra. Martínez (H. de Galdakao) Dr. Martínez Castelao (H. Belvitge. Barcelona) Dr. Navarro (H. Nuestra Señora de Candelaria. Tenerife) Dr. Orte (H. Ramón y Cajal. Madrid) Dr. Otero (Complejo Hospitalario Cristal Piñor. Orense) Dr. Perdiguero (H. General Universitario de Alicante)Dr. Portolés (Fundación Hospital Alcorcón. Madrid) Dr. Praga (H. 12 de Octubre. Madrid) Dr. Rodríguez (H. de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas) Dra. Sánchez (H. General de Segovia) Dra. Soriano (H. Reina Sofía. Córdoba)

5. Efectos de la asociación Simvastatina + Ezetimibe sobre la ECV en pacientes renales 6000 con IRC ( Crs  1,7 ♂ y  1,5 mg% ♀) 3000 Hemodiálisis / Diálisis Peritoneal sin IAM ni revascularización coronaria previa n = 9000 ≥40 años 20 IRC 10 HD / DP Cada hospital 30 pacientes

6. Objetivo principal Estudiar el efecto de la combinación simvastatina + ezetimibe (20/10 mg) en bajar el LDL-colesterol sobre el riesgo de aparición de un evento vascular principal ( IAM no fatal o muerte cardiaca, ACV fatal y no fatal o revascularización )

7. Dislipemia y Enfermedad Renal Crónica • ¿ Disminuye el riesgo vascular del paciente renal al • reducir el LDL-colesterol ? • -¿Condiciona la Dislipemia Enfermedad CV en el • paciente renal ? • ¿ Favorece la Dislipemia la progresión de la Insuficiencia • renal ?

8. Dislipemia en la población general

9. Dislipemia en la población general Intervención Ensayos C-LDL % E.coronaria % Dieta -24 -21 -30 6 3 12 -11 -9 -20 Resinas Estatinas Gordon DJ. NCEP ATP III.www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol

10. Estatinas en pacientes de alto riesgo CV REVERSAL Nissen SE et al. JAMA 2004 • Reducción de la progresión • de la placa de ateroma • Reducción de los eventos • coronarios • Reducción de la E cerebo- • vascular • Reducción de la mortalidad • total PROVE – IT Cannon CP et al. N Engl J Med 2004 GREACE Athyros V et al. Am J Kidney Dis 2004 Metaanálisis Gresser U, Gathof BS. Eur J Med Res 2004

11. Recomendaciones de NCEP ATP III - Cambios de estilo de vida *c-LDL 100 mg/dl con EC o RCV > 20% a 10 años * “  130 “ con 2 FRCV o RCV 10-20% a 10 años * “  160 “ con 0-1 FRCV o RCV < 10% a 10 años - Fármacos hipolipemiantes cuando no hay respuesta a las medidas no farmacológicas

12. Mortalidad CV en pacientes con Enfermedad Renal Crónica HD HD TR PG Foley R. Am J Kidney Dis 1998

13. Concentric hypertrophy Hipertrofia Concéntrica Eccentric hypertrophy Hipertrofia Excéntrica

14. Calcificación de la arteria coronaria (EBTC)

15. Calcificación vascular en la Enfermedad Renal Crónica • Más prevalente que en población general • Aparece en edades más tempranas • Depósitos de calcio más cuantiosos • Mayor progresión de las calcificaciones • Papel patogenético de las alteraciones del metabolismo Ca/P, aporte de • calcio y vitamina D • Intervención de los lípidos en la formación, reabsorción y mineralización • ósea • El c-LDL promueve calcificación en las células del músculo liso vascular Qunibi WY. Kidney Int 2005

16. Chertow GM, Burke SK, Raggi P, for the Treat to Goal Working Group. • Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification • in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62: 245-252 • Braulin W, Sorbo E, Guo A et al.Bile acid binding to sevelamer HCl. • Kidney Int 2002,611-619 • Nitta K, Akiba T, Nihei H. Colestimide co-administered with atorvastatin • Attenuates the progression of vascular calcification in hemodialysis patients • Nephrol Dial Transplant 2004,19: 2156

17. ¿ Es atípica la arterioesclerosis en la E. Renal Crónica ? Is atherosclerosis in CKD atypical?

18. Estatinas y Enfermedad Renal Crónica: Estudio CARE N = 690 pacientes con FG < 60 ml/min, IAM previo y CT < 240 mg/dl T. de seguimiento: 5 años FG < 60 y sin proteinuria FG < 60 con proteinuria FG < 50 y sin proteinuria FG < 50 con proteinuria * FG < 40 y sin proteinuria FG < 40 con proteinuria Mejor Placebo Mejor Pravastatina 40 mg/día * - 2,5 ml/min/año Pravastatina vs Placebo (1,4-3,6), p=0,0001 Tonelli et al. J Am Soc Nephrol 2003

19. Grupo A (con atorvastatina) Grupo B (sin atorvastatina) Grupo A (con atorvastatina) Grupo B (sin atorvastatina) Estatinas y Enfermedad Renal Crónica N= 56 pacientes con Glomerulonefritis idiopática. Dosis: 10-40 mg adicional a IECA-ARAII Descenso porcentual de la proteinuria Descenso porcentual del Ccr % % * p <0,05 vs grupo B * < 0.01 vs grupo B § <0,05 vs grupo B * Meses Meses -12 -6 0 3 6 9 12 -12 -6 0 3 6 9 12 Seguimiento: 1 año. Estudio abierto Bianchi S. AJKD 2003

20. Estatinas y Enfermedad Renal Crónica: Estudio GREACE P <0.05 Athyros VG. J Clin Pathol 2004

21. Fluvastatina en Trasplante Renal (Estudio ALERT) ns * * * Perdida de injerto o doblar la Crs: p = 0.369 Holdaas et al. Lancet 2004

22. n = 1255 p = ns Incidencia acumulativa del objetivo primario (muerte de causa cardiaca, IAM no fatal y ACV )

23. Niveles de Colesterol y estadios de Función renal. NHANES III Filtrado Glomerular (MDRD) Colesterol > 240 mg/dl • 90 (ml/m/1,73 m2) 60 –89 “ 30 – 59 “ < 30 “ 15,3 % 25,6 % 32 % 39,8% --------------- --------------- --------------- --------------- p < 0,001 Foley R. USRDS 2003

24. Dislipemia y daño renal • Keane WF et al. Oxidative modification of low density lipoproteins by mesangial • cells.J Am Soc Nephrol 1993 • Wheeler DC et al. Interactions between lipoproteins, glomerular cells and matrix. • Miner Electrolyte Metab 1993 • Galle J et al. Oxidized LDL and lipoprotein (a) stimulate renin release of yuxtaglome- • rular cells. Kidney Int 1995 • Magil AB. Interstitial foam cells and oxidized lipoprotein in human glomerular • disease. Mod Pathol 1999 • Atchley DH et al. Oxidized LDL antioxidized LDL inmune complexes and diabetic • nephropathy. Diabetologia 2002

25. Dislipemia y daño renal Sohn M. Kidney International 2005

26. Dislipemia y progresión de la Insuficiencia renal ESTUDIO RESULTADOS TG  > I renal ARIC C-HDL < I renal Helsinki Heart Study C-HDL y LDL/HDL > I renal MDRD C-HDL > I renal Ravid M et al.  > I renal CT y C-HDL Modificada de Crook ED. Am J Med Sci 2003

27. UK-HARP-I y UK-HARP-II ~1.2 mmol/L [~50 mg/dL]

29. Efectos de la asociación Simvastatina + Ezetimibe sobre la ECV en pacientes renales 6000 con IRC ( Crs  1,7 ♂ y  1,5 mg% ♀ ) 3000 Hemodiálisis / Diálisis Peritoneal sin IAM ni revascularización coronaria previa n = 9000 ≥ 40 años 20 IRC 10 HD / DP Cada hospital 30 pacientes

30. Objetivo principal Estudiar el efecto de la combinación simvastatina + ezetimibe (20/10 mg) en bajar el LDL-colesterol sobre el riesgo de aparición de un evento vascular principal ( IAM no fatal o muerte cardiaca, ACV fatal y no fatal o revascularización )

31. Elección de pacientes El riesgo absoluto de un episodio vascular en pacientes con IRC no se puede predecir de forma fiable en relación a una alta concentración de colesterol en la sangre, dado que la relación entre Colesterol y RCV en pacientes con IRC no está bien definida. Por tanto SHARP no especifica ningún límite de lípido en la sangre para elegir a los pacientes. Una vez que se disponga en la visita de selección del perfil lipídico, la elección del paciente dependerá del criterio médico. Los pacientes son elegidos para SHARP si: a) Su nefrólogo no piensa que hay una indicación clara, o contraindicación, a una estatina o Ezetimibe y b) Cumplen los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión

32. SHARP Arm 1 Placebo (4000 patients) Placebo Placebo 500 patients Arm 3 Simvastatin (1000 patients) 1 year Placebo EZE/Simvastatin 500 patients Arm 2 EZE/Simvastatin (4000 patients) EZE/Simvastatin 6 weeks run-in 3+ years Randomization Study end 1 year Screening

33. SHARP: Análisis de resultados • Primarios (4000 EZE/Simva vs 4000 placebo) • Eventos vasculares • Secundarios (4500 EZE/Simva vs 4500 placebo) • Eventos vasculares • Progresión de la enfermedad renal • Terciarios (4500 EZE/Simva vs 4500 placebo) • Hospitalización por ICC, cáncer, acceso vascular, etc.

34. EFICACIA Reducción de LDL-colesterol Simva vs Placebo (1 año) EZE/Simva vs Simva (1 año) EZE/Simva vs Placebo (1-5 años) Reducción de eventos vasculares EZE/Simva vs Placebo (~5 años) SHARP: Eficacia & Seguridad • SEGURIDAD • A corto plazo (1 año) • Simva vs Placebo • Eze/Simva vs Simva • A largo plazo (~5 años) • EZE/Simva vs Placebo

35. European Best Practice Guidelines Nephrol Dial Transplant 2002 Am J Kidney Dis 2003 Nefrología 2004

36. Dislipemia y Enfermedad Renal crónica: Objetivos terapeúticos • Colesterol – LDL < 100 mg/dl • Colesterol – HDL > 40 mg/dl • Colesterol total < 175 mg/dl • Triglicéridos < 200 mg/dl • Colesterol – no HDL < 130 mg/dl Fernández Vega F. Guías SEN. Riñón y Enfermedad CV. Nefrología 2004

37. Fernández Vega F. Guías SEN. Riñón y Enfermedad CV. Nefrologia 2004

38. Baseline age & sex 01-Sep-2005