DOMINÂNCIA E RECESSIVIDADE

1. DOMINÂNCIA E RECESSIVIDADE MONITORA ANA PAULA BOCCASIUS DISCIPLINA GENÉTICA HUMANA

2. DOMINÂNCIA X RECESSIVIDADE • GENE DOMINANTE: expressão fenotípica em heterozigose. • GENE RECESSIVO: expressão fenotípica somente em homozigose.

3. OBJETIVO • O objetivo do seminário é apresentar: • os principais mecanismos envolvidos na produção de alelos dominantes e recessivos • expressão de fenótipos dominantes e recessivos

4. MUTAÇÃO • Qualquer mudança permanente na seqüência de nucleotídeos, ou arranjo do DNA, não explicável por processos de recombinação (meiose). • Uma mutação gênica (mutação que altera genes individuais) que consista na mudança de um único nucleotídeo na seqüência codificante de um determinado gene pode levar a uma perda completa da expressão do gene ou à formação de uma proteína variante com propriedades alteradas.

5. MUTAÇÕES • O fato de uma mutação gerar um distúrbio dominante ou recessivo depende: 1) do efeito da mutação sobre a função do produto gênico 2) da tolerância do sistema biológico à alteração do produto gênico

6. MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS RECESSIVOS: MUTAÇÕES COM PERDA DE FUNÇÃO

7. MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS RECESSIVOS • Envolvem freqüentemente enzimas. • Originam gene inativo • Alelo normal é suficiente para manter a função do produto gênico • A alteração prejudica a atividade catalítica da enzima.

8. MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS RECESSIVOS • Redução de somente 50% na concentração do produto gênico não é suficiente para causar manifestação clínica • Defeito enzimático, com funcionamento normal dos heterozigotos, mas apenas um dos alelos é totalmente funcional.O outro alelo (anormal) é defeituoso ou não-funcional.

9. MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS DOMINANTES

10. MUTAÇÕES PRODUTORAS DE ALELOS DOMINANTES • Doença ocorre apesar da presença de produto gênico normal • Uma cópia normal do gene é insuficiente para evitar a manifestação da doença

11. MUTAÇÕES COM GANHO DE FUNÇÃO • A proteína alterada pode ter uma ou mais de suas propriedades acentuadas através de uma mutação. • Exemplo: nanismo acondroplásico. • Principal mecanismo produtor de alelos dominantes.

12. MECANISMOS • Aumento da expressão gênica: excesso de produto gênico leva ao fenótipo da doença.

13. MECANISMOS • Atividade protéica aumentada: aumento do tempo de meia vida das enzimas. Mutação em uma parte do gene que codifica uma seqüência de aminoácidos atuante como sítio de reconhecimento para proteólise: proteína permanece ativa

14. MECANISMOS • Expressão modificada de RNAm : envolve parte regulatória do gene. Exemplo: persistência hereditária de hemoglobina fetal.

17. MUTAÇÃO COM PERDA DE FUNÇÃO E PADRÃO DOMINANTE

18. MUTAÇÃO COM PERDA DE FUNÇÃO E PADRÃO DOMINANTE • Haploinsuficiência: perda da metade daatividade normal de umaproteína causa a doença • Mutações em genes que codificam fatores de transcrição, proteínas estruturais e receptores da superfície celular. • Exemplo: Hipercolesterolemia familiar (homozigotos para os alelos mutados apresentam fenótipo mais grave)

19. MUTAÇÃO DOMINANTE NEGATIVA

20. MUTAÇÃO DOMINANTE NEGATIVA • O produto do alelo mutante interfere na função do produto do alelo normal • Ocorre em proteínas multiméricas (dímeros e tetrâmeros) • Alelo alterado causa fenótipo mais grave em heterozigoto em relação ao efeito causado por um alelo nulo.

21. MUTAÇÃO DOMINANTE NEGATIVA • Exemplo: Osteogênese imperfeita • Principalmente em proteínas que interagem com outras proteínas ou ácidos nucléicos • Proteína ANORMAL sintetizada interfere no funcionamento do produto do alelo normal, causando um fenótipo ANORMAL.

22. ALTERAÇÕES PROTÉICAS TÓXICAS

23. ALTERAÇÕES PROTÉICAS TÓXICAS • Mutações que alteram a função da proteína, gerando produtos tóxicos que envenenam a célula • Exemplos: Amiloidose hereditária, Doença de Huntington • Proteína alterada torna-se tóxica para a célula pela aquisição de uma propriedade.

24. MUTAÇÕES RECESSIVAS COM EFEITO DOMINANTE

25. EFEITO DOMINANTE • Padrão de herança dominante em heredrograma • Somente células em homozigoze são normais: recessivo • Exemplo: gene do Retinoblastoma • Hipótese dos dois eventos

26. RETINOBLASTOMA • Disfunção herdada de uma cópia de genes autossômicos. • Perda aleatória de um alelo normal, mesmo se um evento raro ocorrer em algumas células, elimina ambas as cópias do gene nas células e torna-as neoplásicas.

27. RESUMO • Heterozigoto com um alelo normal e um mutante: • Metade da quantidade normal do produto gênico do alelo normal é: • suficiente para efetuar a função: Alelo mutante recessivo • Insuficiente para efetuar a função: alelo mutante dominante

28. E AÍ? • ENTENDERAM? • ALGUMA DÚVIDA? • OBRIGADA!!

29. BIBLIOGRAFIA • NUSSBAUM RL, McINNES RR, WILLARD HF: Padrões de Herança Monogênica. Genética Médica, sexta edição, Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro,2000, 5: 44-67 • JORDE LB, BAMSHAD MJ, WHITE RL: Herança Autossômica Dominante e Recessiva. Genética Médica, segunda edição, Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2000,4:53-79 • COTRAN RS, KUMANR V, COLLINS T: Doenças Genéticas. Patologia Estrutural e Funcional, sexta edição, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2000, 6: 124-167