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FARMACOLOGIA DOS DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS. INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO. Distúrbios Neurodegenerativos. Perda progressiva e irreversível de neurônios Regiões específicas do SNC Desenvolvimento tardio Exemplos: Doença de Parkinson (DP)

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farmacologia dos dist rbios neurodegenerativos

FARMACOLOGIA DOSDISTÚRBIOSNEURODEGENERATIVOS

INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

slide2

Distúrbios Neurodegenerativos

  • Perda progressiva e irreversível de neurônios
  • Regiões específicas do SNC
  • Desenvolvimento tardio
  • Exemplos:
  • Doença de Parkinson (DP)
  • Doença de Alzheimer (DA)
  • Doença de Huntington (DH)
  • Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL)
  • etc.
mecanismos neurodegenerativos
Mecanismos Neurodegenerativos

Excitotoxicidade:

  • Lesão Neuronal causada por excesso de glutamato no encéfalo (Olney 1969)
  • Glutamato - principal neurotransmissor excitatório no encéfalo de mamíferos
  • Envolve principalmente receptores do subtipo NMDA (N-Metil-D-Aspartato) que permite influxo de Ca2+ (bloqueio pelo Mg2+)
  • Resulta de um aumento prolongado de Ca2+ intracelular
  • ocorre em condições patológicas como isquemia cerebral
  • mecanismos ativados por Ca++ tais como: ativação de proteases, formação de radicais livres, peroxidação lípidica, etc.
slide5

Mecanismos Neurodegenerativos

Estresse Oxidativo:

  • Resulta da produção excessiva de radicais livres (R.)- espécies altamente reativas .O2- , .OH, H2O2 - derivados da fosforilação oxidativa mitocondrial
  • R. podem ser gerados como subprodutos da síntese de NO e do metabolismo de AA
  • R. podem causar dano ao DNA, peroxidação de lípedes de membrana, alterações de reações enzimáticas
slide6

SOD

O2-.

H2O2 + O2

H2O2

OH.

Fe2+ / Cu1+

NO. + O2-.

ONOO- + H+

ONOOH

OH. +

NO2.

H2O2

H2O + O2

GSH-Px

GSH

GSSG

GSH-Red

slide8

NO•

Neurônio alvo

NO•

respiração mitocondrial

NO•

H+

NO•+ O2-

ONOO-

ONOOH

•OH + NO2•

guanilato

ciclase

mitocôndria

O2-

mortecelular

H2O2

O2

GTP

cGMP

SOD

catalase

Fe3+

xantina

oxidase

Fenton

Fe2+

Ca2+

H2O

•OH

R-NMDA

Ca2+

Glu

slide9

Mecanismos Neurodegenerativos

Energia, Metabolismo e Envelhecimento:

  • Hipótese da excitotoxicidade une padrões de lesão neuronal com os efeitos do envelhecimento, e capacidade metabólica de neurônios
  • Manutenção do potencial de membrana regula o bloqueio de receptores NMDA pelo Mg2+
  • Pacientes com DP  apresentam defeitos no metabolismo energético (mutações no genoma mitocondrial?) - efeito do MPTP
  • Administração de agonistas de NMDA/inibidores do metabolismo mitocondrial  padrão semelhante a DH
slide10

Mecanismos Neurodegenerativos

Genética e Fatores Ambientais:

  • DH - transmissão por herança autossômica dominante
  • DA, DP, EAL - incidência familiar documentada (pequena fração)
  • porém, predisposição herdada pode explicar maioria dos casos
  • Agentes infecciosos e toxinas: encefalite letárgica / MTPT/ Alumínio

Vulnerabilidade Seletiva:

  • Especificidade das doenças para determinada população neuronal
slide11

Condições

Ambientais

Metabolismo

Neuronal

Envelhecimento

Formação de radicais livres,

estresse oxidativo, excitotoxicidade

Vulnerabilidade seletiva de

populações neuronais

Dano de DNA

Dano de proteínas

Peroxidaçaõ Lipídica

Morte Celular

slide12

Dano Isquêmico Cerebral

  • AVC é a causa mais comum de morte depois de doenças cardíacas e câncer nos EUA e Europa
  • causa deficiências importantes em ~1% da população
  • Falta de aporte de O2 cascata de eventos: movimento iônico, mudança de pH, geração de mediadores como AA e NO, produção de R., formação de edema cerebral
  • Excitotoxicidade Glutamatérgica
  • Nimodipina (bloq. canal de cálcio), Dizolcipina, Análagos de Adenosina
slide13

DOENÇA DE PARKINSON

  • Bradicinesia
  • Rigidez Muscular
  • Tremor em repouso
  • Comprometimento do equilíbrio postural
  • Geralmente Idiopática (Parkinson 1817)
  • Perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados da SNpc (Corpúsculos de Lewis)
  • Sintomas aparecem com perda de 80-90% dos neurônios
  • Progressão: estado rígido e acinético/complicações de mobilidade (pneumonia respiratória - embolia pulmonar)
slide14

?

DA

DA

Liberação

ATP

HVA

Ca++

AC

MAO

(-)

Gi (-)

AMPc

3MT

K+

Tirosina

D2R

(+)

(+)

(-)

DOPA

(-)

COMT

D2R

AMPc

Proteina quinase ativada

T

Gi (-)

DA

AC

vesícula

MAO

Gs (+)

ATP

DOPAC +

H2O2

D1R

Recaptação

Neurônio pré-sináptico

Neurônio pós-sináptico

slide15

Gânglio da Base

GLU

(+)

Cortex Cerebral

GABA

(-)

STR

DA

ACh

SNpc

LGP

STN

VA/VL

SNpr / MGP

slide16

Gânglio da Base no Parkinson

GLU

(+)

Cortex Cerebral

GABA

(-)

STR

DA

ACh

SNpc

LGP

STN

VA/VL

SNpr / MGP

tratamento
Tratamento
  • Levodopa
  • Percursor de dopamina que atravessa a BHE
  • droga mais eficaz
  • Biodisponibilidade pobre
  • Efeitos colatareis: movimentos involuntários-discinesias (2 anos); efeito “liga-desliga”; náusea; hipotensão; sintomas psicóticos (trat. Clozapina)
  • Eficácia melhora com interações: inibidores da L-aa aromatico decarboxilase (carbidopa / bersazida); selegina (inibidor da MAO-B), antagonista de dopamina periférico (domperidona)
slide18

Selegina (inibidor seletivo MAO-B) - droga de escolha para recém-diagnosticados. Usado em associação c/ levodopa/carbidopa. DA na fenda sinap. /  a formação de radicais livres tóxicos (?)

  • Agonistas de Receptores DA - ñ/ dependem de neurônios nigro-st e  turnover DA (pergolida/bromocriptina), menor ef. “liga-desliga”. Dose limitada / uso associado c/ L-dopa/carbidopa
  • Antagonistas de receptores muscarínicos - efeitos colaterais ~atropina (benztropina, biperideno, prociclidina)
  • Amantadina - (libera DA?) Menos eficaz que L-dopa / usado em combinação
slide19

DOENÇA DE HUNTINGTON

  • Herança Dominante
  • Ínicio de incoordenação e declínio cognitivo na meia-idade
  • Movimentos involuntários (Chorea) e/ou mudanças de personalidade
  • Incoordenação motora fina e comprometimento de MRO (REM)
  • Disartria e disfagia
  • Comprometimento do equilíbrio
  • Invariavelmente Fatal (complicações de Imobilidade)
  • Perda dos neurônios de médio calibre do Caudado/Putamem (diminuição GABA)
  • Irritabilidade / ansiedade / depressão /// paranóia / psicose
slide20

Gânglio da Base no Huntington

GLU

(+)

Cortex Cerebral

GABA

(-)

STR

DA

ACh

SNpc

LGP

STN

VA/VL

SNpr / MGP

slide21

Tratamento

Sintomático

  • Chorea (grave): Neurolépticos (bloq de DA) e Depletores de DA (tetrabenazina e reserpina)

Perfenazina - droga de escolha (preço / ef. Colaterais)

  • Depressão: Antidepressivos-padrão (exceto os +anticolinérgicos), Fluoxetina e Carbamazepina
  • Paranóia, estado delusional e psicoses: Neurolépticos (doses baixas)
slide22

DOENÇA DE ALZHEIMER

  • Comprometimento das Habilidades Cognitivas
  • Progressão Gradual ao longo do envelhecimento
  • Perda da memória recente, de habilidades visual-espaciais, de cálculo e de uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia ideomotora)
  • Morte por complicações de imobilidade (6 - 12 anos após início)
  • Diagnóstico definitivo post-mortem
  • Atrofia do cortex cerebral, perda de neurônios corticais e sub-corticais
  • Achados Patológicos: placas senis (A) e “emaranhados” neurofibrilares ( - fosforilada) c/ proc. degenerativos
  • Depósitos abundantes no hipocampo e regiões do cortex associativo (exceto visual e motor)
  •  ACh / envolve também sistemas de outros neurotransmissores
slide23

MEMBRANA

C

N

APP (solúvel)

A

Processamento

Normal (extracel)

APPsolúvel

A

solúvel

APP

Placas -Amilóide

Processamento Anormal

? mut. APP

?superexpre. APP

?Proteases anormais

?Neurotox

?

Morte

Neuronal

Filamentos

Helicais

Pariados

?Neurotox

-Proteína

Fosforilada

-Proteína

Depósitos

Neurofibrilares

Fosforilação excessiva

tratamento1
Tratamento

Abordagem

Disponível/

Desenvolvimento

Circulação Sang./

psicoestimulação

Agentes Nootrópicos

Reposição Colinérgica

Hipotéticos

Melhora da sobrev.

neuronal

Inibição do processo

doentio

Mecanismo

Vasodilatação/

Efeitos em recep. MA

?

Inibidores da AChE

Agonistas Musc.

Fatores Neurotróficos

Inib. de formação Amilóide

Inib. de depósitos proteina-

Inib. Excitoxicidade

Drogas/Terapias

Dihidroergotamina

Pentoxifilina

Piracetam

Fisiostigmina/Tacrina

Arecolina/Pilocarpina/desenv.

NGF e outros fatores

Inib. proteases/quinases de APP

Inib. de fosforilação proteina-

Antag. Glu/Bloq. CaC/Inib. protease

Eficácia

ñ/provada

ñ/provada

ñ/provada

modesta?

ef.colat.

*animais

(administ.?)

ñ/ desenv.

desenv. (Isq.)

slide25

Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL)

  • Desordem dos neurônios motores da espinha dorsal (ventral) e dos corticais que aferentam
  • Fraqueza muscular progressiva e rápida
  • Atrofia e fasciculações, espasticidade, disartria, disfagia, complicações respiratórias
  • Funções sensitivas, cognitivas, oculomotoras e autonômicas preservadas
  • Geralmente progressiva e fatal - complicações resp. (2-3 anos)
  • Na maioria esporádica
  • Teorias: autoimunidade, excitotoxicidade, toxicidade de radicais livres e infecção viral
  • Mutação na SOD
slide26

Participação de Espécies reativas de Nitrogênio

  • Associado com a formação de nitrotirosina pela SOD e ONOO-
  • mutações na ALS aumentam a probalilidade da proteína mutada perder o zinco, o qual aumenta a eficiência do ONOO- nitrar a tirosina (Alteração de fosforilação protéica e transdução de sinal)
  • motoneurônios são sensíveis porque têm altas concentrações de neurofilamentos L, os quais favorecem a nitração pelo ONOO-
slide27

Tratamento

Sintomático

  • Espasticidade: Agonista GABAB bacoflen é o mais efetivo
  • Forma bulbar da EAL: Antidepressivos e medicações para salivação (oxibutinin, trihexifenidil, amitriptilina)
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Complexo Demencial do HIV

  • termo antigo:Complexo Demencial da AIDS /// Demencia devido a doença doHIV

desmembrado também em complexo cognitivo e motor do HIV

  • Início:
  • Dificuldade de concentração e memória, esquecimento
  • Lentidão do raciocínio - Lentificação
  • Incapacidade de acompanhar leitura e TV
  • Incoordenação: tropeços e ataxia
  • Apatia, indiferença, espontaneidade reduzida, retraimento social
  • Lentidão de movimentos rápidos de extremidades e olhos
  • Sintomas Tardios:
  • Incontinência urinária e intestinal, mioclonia, estado vegetativo
slide30

macrófago/microglia

infectado

com HIV-1

HIV-1

neurônio

gp120

neurotoxinas

CC

[Ca2+]i

+

ERKs

+

+

K+

CREB

+

-

NFB

Ca2+

astrócito

NO

Tran e cols. (1999)